eng
Выпуск #8/2013
В.Бахметьев, М.Сычев, А.Орлова, Е.Потанина, А.Совестнов, Ю.Кульвелис
Нанолюминофоры для рентгенофотодинамической терапии онкологических заболеваний
Нанолюминофоры для рентгенофотодинамической терапии онкологических заболеваний
Просмотры: 5880
Рентгенофотодинамическая терапия с использованием фармакологического препарата, содержащего фотосенсибилизатор и нанолюминофор, перспективна для комплексного лечения онкологических заболеваний. Нанолюминофоры преобразуют рентгеновское излучение в свет с необходимыми длинами волн. Препарат повышает в 12 – 16 раз эффективность уничтожения опухолевых клеток при облучении рентгеновским излучением.
Традиционными способами лечения злокачественных опухолей являются хирургическое вмешательство, радиотерапия, химио-
терапия и их комбинации. Недостаток этих методов – большое количество осложнений и высокий уровень смертности. По этой причине актуален поиск новых и модернизация существующих методов лечения.
Один из эффективных методов борьбы со злокачественными и предопухолевыми заболеваниями – фотодинамическая терапия (ФДТ) (рис.1). В организм пациента вводится фотосенсибилизатор, способный селективно накапливаться в опухолевых клетках и генерировать под воздействием света активные формы кислорода (синглетный кислород, пероксиды, другие подобные соединения). При облучении опухоли светом фотосенсибилизатор начинает вырабатывать активный кислород, уничтожающий клетки опухоли.
ФДТ позволяет лечить больных, для которых стандартные методы неэффективны. Использование метода обеспечивает максимальное сохранение здоровых тканей, что дает возможность добиться удовлетворительного терапевтического, функционального, косметического результата. Метод позволяет значительно сократить сроки лечения, уменьшить количество осложнений, восстановить трудоспособность больных или сократить
сроки нетрудоспособности.
В настоящее время спектр применения ФДТ расширяется. Уже имеется отечественный опыт лечения рака легкого, желудка, пищевода, гортани, молочной железы, мочевого пузыря, шейки матки, кишечника, опухолей мозга и орбиты, базально-клеточного и плоскоклеточного рака кожи. В качестве источников света, как правило, применяются лазеры или мощные светодиоды, а для доставки света используются кварцевые оптоволоконные световоды (рис.1) [1–3].
Однако, при всех достоинствах ФДТ, его применение для лечения полостных новообразований малоэффективно. Главная проблема – сложность подведения светового излучения внутрь, поскольку видимый свет активно поглощается в тканях организма. Поэтому очевидна необходимость модернизации метода для эффективного лечения онкологических новообразований с полостной локализацией.
Решение задачи, предложенное в 2012 г. сотрудником Петербургского института ядерной физики
д.ф.-м.н. В.Труновым, заключается в создании препарата, который наряду с фотосенсибилизатором включает коллоидный раствор нанолюминофора, излучающего видимый свет с необходимой длиной волны под действием рентгеновского или гамма-излучения, которое легко проникает сквозь ткани организма. После введения такого препарата в организм проводится локальное облучение злокачественной опухоли, а нанолюминофор преобразует излучение в видимый свет, необходимый для работы фотосенсибилизатора (рис.2). Люминофор является маломощным источником света, не вызывающим нагревания и испарения тканей, а поскольку он входит в состав препарата и непосредственно контактирует с фотосенсибилизатором, проблема доставки света к этому соединению отпадает.
Одновременно с возбуждением люминесценции используемое излучение может совместно с вырабатывающимся активным кислородом уничтожать опухолевые клетки. Таким образом, представляется возможным создать высокоэффективную методику лечения онкологических заболеваний, являющуюся сочетанием методов лучевой и фотодинамической терапии – РФДТ.
Поскольку фотосенсибилизаторы уже выпускаются фармакологической промышленностью, главной задачей для реализации РФДТ является создание нанолюминофора, преобразующего рентгеновское или гамма-излучение в свет необходимой длины волны и удовлетворяющего следующим требованиям:
• нетоксичность и безвредность для организма;
• люминесценция люминофора должна возбуждаться рентгеновским или гамма-излучением, легко проникающим через ткани организма;
• размеры частиц не должны превышать 100 нм (предпочтительно: 60–70 нм).
Последнее требование обусловлено тем, что препарат, содержащий фотосенсибилизатор и люминофор, перед введением в организм должен быть очищен от микробов. Обычно для этого используется фильтрование при размере ячеек фильтра не более 100 нм. Обеззараживание препарата кипячением невозможно по причине термического разрушения фотосенсибилизаторов.
Длина волны излучения люминофора должна соответствовать одной из полос в спектре поглощения фотосенсибилизатора или быть как можно ближе к ней, чтобы обеспечить эффективную работу препарата. В качестве примера на рис.3 приведен спектр поглощения одного из наиболее эффективных отечественных препаратов – фотодитазина, разработанного на основе глюкаминовой соли хлорина е6 фирмой "Вета-Грант" в 1998 г. [4, 5]. В спектре этого препарата имеются две интенсивные полосы поглощения с максимумами при длинах волн 402 и 662 нм. Обычно при ФДТ в качестве источника света для активации фотодитазина используют лазер с длиной волны 661 нм по причине более высокой проникающей способности красного света в ткани организма. Однако полоса с максимумом 402 нм более интенсивна, поэтому активация фотодитазина синим светом должна способствовать более эффективной генерации активного кислорода, и только плохая проникающая способность такого света через ткани организма не позволяет использовать источники с данной длиной волны. Когда же источник света – нанолюминофор, частицы которого непосредственно контактируют с молекулами фотосенсибилизатора, проблема высокого поглощения синего света в организме отсутствует.
Авторами разработана технология, позволяющая получать нанолюминофоры на основе ортофосфатов осаждением из водных растворов золь-гель-методом. Синтезирован ряд соединений с различными катионами [6–8]. На рис.4 представлены спектры рентгенолюминесценции синтезированных образцов состава Zn3(PO4)2:Mn2+ и Ba3(PO4)2:Eu2+, обладающих наиболее высокой интенсивностью свечения при возбуждении жестким рентгеновским излучением с длинами волн 0,12–0,31 Å, что соответствует излучению медицинских терапевтических установок. Видно, что полоса излучения люминофора Zn3(PO4)2:Mn2+ хорошо перекрывается с длинноволновой полосой поглощения фотодитазина, а полоса излучения люминофора Ba3(PO4)2:Eu2+ – с коротковолновой полосой поглощения. Синтезированные нанолюминофоры нетоксичны и безвредны для организма.
На рис.5 приведен пример исследования размеров частиц Zn3(PO4)2:Mn2+ атомно-силовой микроскопией (АСМ). Показано, что средний размер частиц составляет 67 нм. Это удовлетворяет требованиям к нанолюминофору для РФДТ.
Синтезированный люминофор был испытан совместно с фотосенсибилизатором [7] на культурах клеток фибробластов китайского хомячка V-79. Коллоидный раствор, содержащий эти соединения, добавлялся к опухолевым клеткам, которые облучались жестким рентгеновским излучением в течение 1,5 мин. Из таблицы следует, что использование нанолюминофора в сочетании с фотосенсибилизатором приводит к уменьшению количества выживших после облучения опухолевых клеток в 12–16 раз по сравнению с контрольным образцом.
В целом использование синтезированных нанолюминофоров позволит создать не имеющий аналогов высокоэффективный фармакологический препарат для лечения онкологических заболеваний комплексом методов на основе лучевой и фотодинамической терапии.
Работа выполнена при поддержке Министерства образования и науки РФ, соглашение 14.В37.21.1644.
Литература
Гельфонд М.Л. Фотодинамическая терапия в онкологии. – Практическая онкология, 2007, 8, №4, с.204–210.
Евтушенко В.А., Вусик М.В., Чижиков Е.А. Фотодинамическая терапия рецидивных опухолей кожи с фотосенсибилизатором фотодитазин.– Российский биотерапевтический журнал, 2006, 5, №1, с.25.
Гельфонд М.Л., Барчук. А.С., Васильев Д.В., Стуков А.Н. Возможности фотодинамической терапии в онкологической практике.– Российский биотерапевтический журнал, 2003, 2, №4, с.67–71.
Васильев Д.В., Стуков А.Н., Гельфонд М.Л. Повышение эффективности фотодинамической терапии опухолей с применением фотодитазина.– Российский биотерапевтический журнал, 2003, 2, №4, с.61–66.
Гатинская Л.Г., Будько А.П., Дмитричева Н.А., Игнатьева Е.В., Кикоть Б.С., Пономарев Г.В., Ярцева И.В. Химико-фармацевтическая стандартизация фотодитазина.– Российский биотерапевтический журнал, 2004, 3, №2, с.49.
Bakhmetyev V.V., Mezentseva L.P., Osipov A.V., Orlova A.I., Malanina N.V., Sovestnov A.E.,
Trunov V.A., Sokolov A.E., Sychov M.M. Luminescent Nanoparticles for Photodynamic Cancer Therapy.– Abs. Book of the International Nanotechnology Forum NanoBRIDGE. –
St. Petersburg, Russia, June 3–4, 2012, p.42.
Бахметьев В.В., Сычев М.М., Власенко А.Б., Володина О.В., Лебедев В.Т., Совестнов А.Е., Соколов А.Е., Кульвелис Ю.В., Орлова А.И., Маланина Н.В., Мезенцева Л.П., Осипов А.В. Нанолюминофоры для фотодинамической терапии онкологических заболеваний.– Материалы
научно-практической конференции, посвященной 184-й годовщине образования С.-Петербург-
ского государственного технологического института (технического университета). – С.-Петербург, 29–30 ноября 2012, с.198–199.
Бахметьев В.В., Сычев М.М., Богданов С.П., Минакова Т.С., Екимова И.А., Лебедев, В.Т., Совестнов А.Е., Соколов А.Е., Кульвелис Ю.В. Синтез ортофосфатных люминофоров медицинского назначения золь-гель методом.– Известия С.-Петербургского государственного технологического института (технического университета, 2012, 43, №17, с.44–47.
терапия и их комбинации. Недостаток этих методов – большое количество осложнений и высокий уровень смертности. По этой причине актуален поиск новых и модернизация существующих методов лечения.
Один из эффективных методов борьбы со злокачественными и предопухолевыми заболеваниями – фотодинамическая терапия (ФДТ) (рис.1). В организм пациента вводится фотосенсибилизатор, способный селективно накапливаться в опухолевых клетках и генерировать под воздействием света активные формы кислорода (синглетный кислород, пероксиды, другие подобные соединения). При облучении опухоли светом фотосенсибилизатор начинает вырабатывать активный кислород, уничтожающий клетки опухоли.
ФДТ позволяет лечить больных, для которых стандартные методы неэффективны. Использование метода обеспечивает максимальное сохранение здоровых тканей, что дает возможность добиться удовлетворительного терапевтического, функционального, косметического результата. Метод позволяет значительно сократить сроки лечения, уменьшить количество осложнений, восстановить трудоспособность больных или сократить
сроки нетрудоспособности.
В настоящее время спектр применения ФДТ расширяется. Уже имеется отечественный опыт лечения рака легкого, желудка, пищевода, гортани, молочной железы, мочевого пузыря, шейки матки, кишечника, опухолей мозга и орбиты, базально-клеточного и плоскоклеточного рака кожи. В качестве источников света, как правило, применяются лазеры или мощные светодиоды, а для доставки света используются кварцевые оптоволоконные световоды (рис.1) [1–3].
Однако, при всех достоинствах ФДТ, его применение для лечения полостных новообразований малоэффективно. Главная проблема – сложность подведения светового излучения внутрь, поскольку видимый свет активно поглощается в тканях организма. Поэтому очевидна необходимость модернизации метода для эффективного лечения онкологических новообразований с полостной локализацией.
Решение задачи, предложенное в 2012 г. сотрудником Петербургского института ядерной физики
д.ф.-м.н. В.Труновым, заключается в создании препарата, который наряду с фотосенсибилизатором включает коллоидный раствор нанолюминофора, излучающего видимый свет с необходимой длиной волны под действием рентгеновского или гамма-излучения, которое легко проникает сквозь ткани организма. После введения такого препарата в организм проводится локальное облучение злокачественной опухоли, а нанолюминофор преобразует излучение в видимый свет, необходимый для работы фотосенсибилизатора (рис.2). Люминофор является маломощным источником света, не вызывающим нагревания и испарения тканей, а поскольку он входит в состав препарата и непосредственно контактирует с фотосенсибилизатором, проблема доставки света к этому соединению отпадает.
Одновременно с возбуждением люминесценции используемое излучение может совместно с вырабатывающимся активным кислородом уничтожать опухолевые клетки. Таким образом, представляется возможным создать высокоэффективную методику лечения онкологических заболеваний, являющуюся сочетанием методов лучевой и фотодинамической терапии – РФДТ.
Поскольку фотосенсибилизаторы уже выпускаются фармакологической промышленностью, главной задачей для реализации РФДТ является создание нанолюминофора, преобразующего рентгеновское или гамма-излучение в свет необходимой длины волны и удовлетворяющего следующим требованиям:
• нетоксичность и безвредность для организма;
• люминесценция люминофора должна возбуждаться рентгеновским или гамма-излучением, легко проникающим через ткани организма;
• размеры частиц не должны превышать 100 нм (предпочтительно: 60–70 нм).
Последнее требование обусловлено тем, что препарат, содержащий фотосенсибилизатор и люминофор, перед введением в организм должен быть очищен от микробов. Обычно для этого используется фильтрование при размере ячеек фильтра не более 100 нм. Обеззараживание препарата кипячением невозможно по причине термического разрушения фотосенсибилизаторов.
Длина волны излучения люминофора должна соответствовать одной из полос в спектре поглощения фотосенсибилизатора или быть как можно ближе к ней, чтобы обеспечить эффективную работу препарата. В качестве примера на рис.3 приведен спектр поглощения одного из наиболее эффективных отечественных препаратов – фотодитазина, разработанного на основе глюкаминовой соли хлорина е6 фирмой "Вета-Грант" в 1998 г. [4, 5]. В спектре этого препарата имеются две интенсивные полосы поглощения с максимумами при длинах волн 402 и 662 нм. Обычно при ФДТ в качестве источника света для активации фотодитазина используют лазер с длиной волны 661 нм по причине более высокой проникающей способности красного света в ткани организма. Однако полоса с максимумом 402 нм более интенсивна, поэтому активация фотодитазина синим светом должна способствовать более эффективной генерации активного кислорода, и только плохая проникающая способность такого света через ткани организма не позволяет использовать источники с данной длиной волны. Когда же источник света – нанолюминофор, частицы которого непосредственно контактируют с молекулами фотосенсибилизатора, проблема высокого поглощения синего света в организме отсутствует.
Авторами разработана технология, позволяющая получать нанолюминофоры на основе ортофосфатов осаждением из водных растворов золь-гель-методом. Синтезирован ряд соединений с различными катионами [6–8]. На рис.4 представлены спектры рентгенолюминесценции синтезированных образцов состава Zn3(PO4)2:Mn2+ и Ba3(PO4)2:Eu2+, обладающих наиболее высокой интенсивностью свечения при возбуждении жестким рентгеновским излучением с длинами волн 0,12–0,31 Å, что соответствует излучению медицинских терапевтических установок. Видно, что полоса излучения люминофора Zn3(PO4)2:Mn2+ хорошо перекрывается с длинноволновой полосой поглощения фотодитазина, а полоса излучения люминофора Ba3(PO4)2:Eu2+ – с коротковолновой полосой поглощения. Синтезированные нанолюминофоры нетоксичны и безвредны для организма.
На рис.5 приведен пример исследования размеров частиц Zn3(PO4)2:Mn2+ атомно-силовой микроскопией (АСМ). Показано, что средний размер частиц составляет 67 нм. Это удовлетворяет требованиям к нанолюминофору для РФДТ.
Синтезированный люминофор был испытан совместно с фотосенсибилизатором [7] на культурах клеток фибробластов китайского хомячка V-79. Коллоидный раствор, содержащий эти соединения, добавлялся к опухолевым клеткам, которые облучались жестким рентгеновским излучением в течение 1,5 мин. Из таблицы следует, что использование нанолюминофора в сочетании с фотосенсибилизатором приводит к уменьшению количества выживших после облучения опухолевых клеток в 12–16 раз по сравнению с контрольным образцом.
В целом использование синтезированных нанолюминофоров позволит создать не имеющий аналогов высокоэффективный фармакологический препарат для лечения онкологических заболеваний комплексом методов на основе лучевой и фотодинамической терапии.
Работа выполнена при поддержке Министерства образования и науки РФ, соглашение 14.В37.21.1644.
Литература
Гельфонд М.Л. Фотодинамическая терапия в онкологии. – Практическая онкология, 2007, 8, №4, с.204–210.
Евтушенко В.А., Вусик М.В., Чижиков Е.А. Фотодинамическая терапия рецидивных опухолей кожи с фотосенсибилизатором фотодитазин.– Российский биотерапевтический журнал, 2006, 5, №1, с.25.
Гельфонд М.Л., Барчук. А.С., Васильев Д.В., Стуков А.Н. Возможности фотодинамической терапии в онкологической практике.– Российский биотерапевтический журнал, 2003, 2, №4, с.67–71.
Васильев Д.В., Стуков А.Н., Гельфонд М.Л. Повышение эффективности фотодинамической терапии опухолей с применением фотодитазина.– Российский биотерапевтический журнал, 2003, 2, №4, с.61–66.
Гатинская Л.Г., Будько А.П., Дмитричева Н.А., Игнатьева Е.В., Кикоть Б.С., Пономарев Г.В., Ярцева И.В. Химико-фармацевтическая стандартизация фотодитазина.– Российский биотерапевтический журнал, 2004, 3, №2, с.49.
Bakhmetyev V.V., Mezentseva L.P., Osipov A.V., Orlova A.I., Malanina N.V., Sovestnov A.E.,
Trunov V.A., Sokolov A.E., Sychov M.M. Luminescent Nanoparticles for Photodynamic Cancer Therapy.– Abs. Book of the International Nanotechnology Forum NanoBRIDGE. –
St. Petersburg, Russia, June 3–4, 2012, p.42.
Бахметьев В.В., Сычев М.М., Власенко А.Б., Володина О.В., Лебедев В.Т., Совестнов А.Е., Соколов А.Е., Кульвелис Ю.В., Орлова А.И., Маланина Н.В., Мезенцева Л.П., Осипов А.В. Нанолюминофоры для фотодинамической терапии онкологических заболеваний.– Материалы
научно-практической конференции, посвященной 184-й годовщине образования С.-Петербург-
ского государственного технологического института (технического университета). – С.-Петербург, 29–30 ноября 2012, с.198–199.
Бахметьев В.В., Сычев М.М., Богданов С.П., Минакова Т.С., Екимова И.А., Лебедев, В.Т., Совестнов А.Е., Соколов А.Е., Кульвелис Ю.В. Синтез ортофосфатных люминофоров медицинского назначения золь-гель методом.– Известия С.-Петербургского государственного технологического института (технического университета, 2012, 43, №17, с.44–47.
Отзывы читателей
