eng
DOI: https://doi.org/10.22184/1993-8578.2023.16.6.328.336
Нанотехнология (НТ) и другие прорывные технологии (био-, инфо-, когно-), образуя объединенный НБИК научно-технологический кластер, является локомотивом развития Шестого технологического уклада первой половины 21 века. Современная медицина, как и многие другие важные области жизни человека, испытывает мощное влияние НБИК-технологий и нанотехнологий, в первую очередь. Это влияние проявляется как в новых методах диагностики, так и во всех видах терапии.
Нанотехнология (НТ) и другие прорывные технологии (био-, инфо-, когно-), образуя объединенный НБИК научно-технологический кластер, является локомотивом развития Шестого технологического уклада первой половины 21 века. Современная медицина, как и многие другие важные области жизни человека, испытывает мощное влияние НБИК-технологий и нанотехнологий, в первую очередь. Это влияние проявляется как в новых методах диагностики, так и во всех видах терапии.
НАНОТЕХНОЛОГИИ В СОВРЕМЕННОЙ МЕДИЦИНЕ
Г.Е.Кричевский1, д.т.н., проф., ORCID: 0000-0001-9777-9257 / gek20003@gmail.com
Аннотация. Нанотехнология (НТ) и другие прорывные технологии (био-, инфо-, когно-), образуя объединенный НБИК научно-технологический кластер, является локомотивом развития Шестого технологического уклада первой половины 21 века. Современная медицина, как и многие другие важные области жизни человека, испытывает мощное влияние НБИК-технологий и нанотехнологий, в первую очередь. Это влияние проявляется как в новых методах диагностики, так и во всех видах терапии.
Ключевые слова: нанотехнологии, наночастицы, наномедицина
Для цитирования: Г.Е. Кричевский. Нанотехнологии в современной медицине. НАНОИНДУСТРИЯ. 2023. Т. 16, № 6. С. 328–336. https://doi.org/10.22184/1993-8578.2023.16.6.328.336
Received: 18.08.2023 | Accepted: 14.09.2023 | DOI: https://doi.org/10.22184/1993-8578.2023.16.6.328.336
ВВЕДЕНИЕ
Нанотехнологии (НТ), нанопродукты (НП) и наночастицы (НЧ) за последние 10–15 лет прочно вошли в практическую медицину и фармацевтику и привносят существенный вклад в повышение здоровья людей. На рис.1 показаны четыре уровня использования нанотехнологий в медицине.
Использование НТ, НП и НЧ проходит в направлении производства лекарств нового поколения (более эффективных с минимальными побочными эффектами), в новых методах лечения (в том числе, онкологических заболеваний), в аппаратной диагностике (в том числе, на ранних стадиях заболевания). Все эти успехи основаны на серьезных системных исследованиях в области нанотехнологий в сочетании с достижениями био- и информационных технологий, генной и клеточной терапии.
Современная медицина и ее достижения – это пример и результаты конвергенции фундаментальных и прикладных наук, их междисциплинарности.
В области диагностики используются достижения НТ: обнаружение и топология патологий тканей с помощью НЧ, в терапии это нанотранспортеры (НТр) различной природы (липосомы, дендримеры, гидрогели и др.) и наночастицы металлов (НЧМ), в фармацевтике – создание лекарств адресного (таргетного) действия на основе изучения механизмов патологии на клеточном и молекулярном уровне.
В данной статье основное внимание сосредоточено на рассмотрении различных видов нанотранспортеров, на основных методах доставки и контролируемом высвобождении лекарств в патогенные органы и ткани, на местной направленной доставке лекарств с помощью гидрогелей полимеров, на синтезе и использовании наночастиц металлов в комбинации с биополимерной матрицей, на результатах использования в различных областях медицины гибридных (биополимер-НЧМ) лечебных материалов, полученных по "зеленым технологиям".
Нанотранспортеры (НТр)
Современные методы доставки лекарств в патологические ткани и органы невозможны без средств доставки, в качестве которых используются наноразмерные частицы, обладающие необходимыми для этой цели свойствами: биосовместимость, способность преодолевать биологические барьеры, способность вмещать в себе и нести лекарство к очагу поражения.
Среди нанотранспортеров, отвечающих этим требованиям, следует выделить главные – липосомы, мицеллы, дендримеры, полимерные матрицы – платформы (чаще всего в виде гидрогелей), углеродные нанотрубки.
Большинство НТр можно отнести к коллоидным системам, частицы которых наполнены лекарствами. Это, как правило, частицы субмикроскопического размера (обычно менее 500 нм). Эти системы интенсивно изучаются в последнее десятилетие, поскольку являются исключительно потенциально и реально эффективными в доставке и высвобождении лекарств; обладая высоким отношением величины внешней поверхности S к объему S/V, они способны повышать биологическую и лечебную эффективность лекарств, улучшая фармакинетику, распределение, снижая токсичность, повышая растворимость и стабильность лекарств, повышая контроль за высвобождение лекарств и их адресную доставку.
Все эти свойства существенно зависит от вида и природы НТр и его характеристик (органические, неорганические, гибридные; размеры и форма частиц, их заряд, функциональные группы и др.). Основное требование к НТр – это повышение эффективности лечебного действия при снижении токсичности лекарств. При лечении онкологических заболеваний методами химиотерапии традиционными лекарствами – цитостатиками (сильные яды) возникают следующие основные проблемы: низкая специфичность (сорбционная) по отношению к злокачественным опухолям, высокая токсичность (следствие первого), привыкание (резистентность) к этим лекарствам. Нанотранспортеры, в которые помещены даже традиционные цитостатики, позволяют в немалой степени решить эти проблемы и добиваться большего терапевтического эффекта.
Вводя в НТр специальные функциональные группы – лиганды, имеющие сродство к рецепторам на поверхности раковых клеток, можно существенно повысить специфичность к онкоопухоли НТр, содержащих лекарства.
Много препаратов подобного типа уже находят применение в клиниках, а еще больше разрабатываются фармацевтами и проходят испытания в клиниках.
ОРГАНИЧЕСКИЕ НАНОТРАНСПОРТеРЫ
Твердые жирные (гидрофобные) нанотранспортеры
Наноразмерные твердые гидрофобные НТр размером 1–50 нм производят диспергированием расплавленного твердого липида в воде в присутствии эмульгатора – стабилизатора дисперсии. При введении в композицию лекарства образуется высоко лиофильный липидный матрикс, в котором растворено или диспергировано лекарство.
В качестве липидов используются моно-, ди- и триглицериды, свободные жирные кислоты, свободные жирные спирты, воски и стероиды. Вид липида требует специфических условий приготовления эмульсии или дисперсии. В каждом конкретном случае использования в комплексе различных лекарств возникает необходимость проверять условия приготовления, лечебный эффект, токсичность и другие свойства.
На рис.2 в виде схемы представлена структура твердой липидной наночастицы, наполненной лекарствами.
Липосомы – это специфические везикулоподобные структуры (везикулы – это маленькие внутриклеточные мешочки, защищенные мембраной, с запасом питательных веществ, переносят питательные вещества в организме животных), имеющие один или несколько липидных слоев. Образуются самопроизвольно при смешении фосфолипидов с водой. Примерно по такой схеме они формируются в организмах животных.
Внутри липосомы содержится вода или другой растворитель, с которым смешивают фосфолипид. Внутрь липосомы помещают лекарство. Диаметр липосом от 20 до 50 мкм. За последние несколько десятков лет интерес к липосомам как НТр в медицине очень возрос, поскольку их использование в комбинации с лекарствами дает большой эффект в биомедицине, особенно в создании современных систем адресной доставки и высвобождения лекарств. Эти системы имеют большие преимущества перед традиционными лекарствами, особенно цитостатиками: меньше токсичность, контролируемая доставка и высвобождение, изменение фармакинетики. Для улучшения лечебных свойств липосомы могут быть покрыты полимерной пленкой, что повышает пролонгированное лечебное действие лекарств.
На рис.3 схематически показана структура липосомы, содержащей два вида лекарств (липофильных и гидрофобных). Как и в случае твердых липидных НТр, свойства липидов и, соответственно, их терапевтическая активность зависит от множества факторов при использовании одних и тех же лекарств: природы липида, структуры липосомы (однослойная, многослойная), вида жидкого растворителя (вода, органические растворители), размера, формы, заряда поверхности, метода приготовления. Липосомы используют в качестве НТр для различных биоактивных веществ и лекарств, вакцин, косметических средств, нейроцептиков.
Преимуществом липосом является их способность к биосовместимости (аналоги живых везикул-переносчиков), биодеструктивность, способность включать в свою структуру лекарства гидрофильной и гидрофобной природы. Для повышения устойчивости липосом используют различные полимеры в качестве коллоидных стабилизаторов.
Дендримеры – древообразные полимеры, молекулы которых имеют большое число разветвлений. Получены сотни различных видов дендримеров. Они удобны для использования в качестве НТр для различных веществ, в том числе лекарств и косметики.
Дендримеры используются для направленной доставки и высвобождения генов, витаминов, ДНК и РНК. Все эти и другие вещества располагаются в НТр, заполняя его полости. Схематично структура типичного дендримера, заполненного лекарством, показана на рис.4.
У дендримеров имеется центральное ядро, многочисленные ответвления и "ветки", концевые группы. Синтезируют дендримеры на основе синтетических и природных (сахара, нуклеотиды, аминокислоты) соединений.
Современные методы синтеза дендримеров позволяют получать воспроизводимые по химическому строению разветвленные полимеры-дендримеры, что очень важно для их транспортных и других свойств, необходимых для их использования в фармацевтике и медицине. Частицы дендримеров имеют размеры 1,5–15 нм.
Удобство дендримеров для транспортировки лекарств заключается в возможности регулирования молекулярной массы, состава, функциональных концевых групп. Химия, архитектура макромолекул дендримеров (размер, форма, природа концевых групп) влияет на их транспортные свойства. Лекарства, помещенные в структуру дендримеров, могут быть связаны со структурой водородными, гидрофобными или химическими связями.
Включенные в состав макромолекулы дендримера группы лигандов, имеющих сродство к рецепторам раковых клеток, позволяют на их основе конструировать лечебные средства адресного характера. Основное направление в исследованиях по использованию дендримеров в медицине – это создание конъюгатов (комплексов) дендример-лиганд-лекарство.
В качестве биологически активных веществ в структуру дендримера помещают гены, препараты, поддерживающие иммунную систему, магнитно-резонансные контрастирующие вещества (диагностика), вакцины, антивирусные средства, биоциды и цитостатики.
На рис.4 показана структура дендримера, включающая в себя ядро, незамкнутые слои и внешние концевые группы.
Наночастицы полимеров
В последние несколько десятилетий проявилось большое внимание к наночастицам полимеров (НЧП), как нанотранспортерам лекарств при создании новых форм препаратов с контролируемым высвобождением.
Наночастицы полимеров – это твердые коллоидные частицы (с размерами от 1 до 10 нм) биодеградируемых полимеров, НЧП по структуре имеют сферическую форму нанокапсул (рис.5).
В последнем случае лекарство растворено или диспергировано в ядре (вода или масло).
Полимер образует мембраны вокруг жидкого ядра, с которым может быть связан химически второй тип лекарства. В зависимости от вида полимера используют две схемы производства НЧП: диспергирование полимера или управляемая полимеризация полимера с образованием наночастиц полимера непосредственно в процессе эмульсионного синтеза.
В качестве биодеградируемых используются природные полимеры, которые способны полностью выводиться из организма в результате обмена веществ (метаболизм).
Из синтетических полимеров – это полилактиды, гликолевые кислоты, полиэтиленгликоль, поликапролактам, сополимеры полиакриламида и другие, из природных полимеров – это альгинаты, хитозан, коллаген, декстрин желатина, гепарин и др.
Лечебные свойства НТр и лекарств этого типа, как и в случае других НТр, зависят от природы полимера, размера и формы образуемых наночастиц, от их заряда и способа производства. Это относится к использованию НЧП при лечении в онкологии.
Интересным направлением в создании эффективных лекарственных средств, особенно в онкологии, является конструирование наночастиц на основе нового поколения полимеров, свойства которых (структура, объем) меняются в зависимости от внешних факторов (pH, температура, давление, свет и др.). Такая зависимость позволяет создавать НТр с контролируемым и управляемым высвобождением лекарств за счет изменения внешних условий. Это полимеры с изменением фазового состояния и памятью формы.
Полимерные мицеллы (ПМц)
Представляют собой коллоидные частицы размером 10–100 нм, образующиеся самопроизвольно. Самосборка происходит по принципу "снизу – вверх" из биополимеров в водной среде. По природе амфифильны, содержат гидрофильные и гидрофобные сегменты наподобие ПАВ. При определенной критической концентрации эти амфифильные биополимеры в воде начинают определенным образом собираться в структуру мицелл, в которой в ядре располагаются гидрофобные сегменты, а гидрофильные сегменты образуют внешнюю сферу (рис.6).
Такие структуры позволяют поместить в гидрофобное ядро гидрофобные лекарства. Такое лечебное средство способно транспортировать и высвобождать лекарство. Внешняя гидрофильная оболочка обеспечивает растворимость гидрофобных нерастворимых лекарств. На рис.6 схематично показана структура ПМц.
Вирусоподобные наночастицы (НЧВ)
Образуются путем самосборки клеточных белков, имеют однотипную форму (< 100 нм) с постоянным размером и геометрией (рис.7).
НЧВ используются в медицине как НТр с включенными в их структуру лекарствами, в том числе цитостатиками. Для этой цели используют вирусы разной природы (растительного и животного происхождения).
НЧВ в качестве НТР имеют ряд достоинств: однотипные структуры, размеры и формы, биосовместимость, легкость поверхностной функционализации, возможность химической и генетической модификации для придания поверхности НЧВ определенных свойств, в том числе сродство к рецепторам поверхности раковых клеток. Для конструирования на основе НЧВ лекарства связывают с поверхностью наночастиц химическим или физическим способом. Модификация поверхности НЧВ с помощью ПЭГ придает НТр повышенную способность проникать в ткани и органы. Таргетность НЧВ обеспечивается или природой самого вируса, имеющего сродство к рецепторам поверхности онкоклеток, или с помощью специальных функциональных прикрепленных к поверхности НЧВ.
Неорганические нанотранспортеры
К ним относятся углеродные нанотрубки (CNTs) и мезопористые кремниевые структуры (MsNs).
Углеродные нанотрубки (CNTs)
Это наночастицы углерода, имеющие форму трубки со стенкой и каналом. Углерод в этой трубке связан в многоатомную ассамблею. CNTs являются аллотропной формой углерода и относятся к углеродным материалам под названием фуллерены, которые свертываются в структуру графена, имеющего форму одностенной или мультистенной трубочки (рис.8).
Углеродные нанотрубки имеют наноразмерные (0,4–2 нм) каналы, а длина может в тысячи раз превышать диаметр.
Для получения углеродных нанотрубок используются высокоэнергетические физические методы воздействия на углерод (разряд, лазер, термическая и плазменная возгонка и др.). Углеродные нанотрубки обладают определенными физическими, физико-химическими и биологическими свойствами, делающими их удобными в качестве контейнеров НТр для включения в них лекарств. CNTs – прочные, легкие структуры, легко проникают в ткани, органы и клетки организма. Главные проблемы при использовании CNTs в медицине – их плохая растворимость и токсичность. Однако с помощью химической модификации поверхности CNTs можно придать им растворимость и снизить токсичность. В этом случае модифицированные CNTs становятся превосходными НТр для таргетных форм лечения рака. В полости CNTs могут быть помещены лекарства (цитостатики) различного вида. Как и в случае других НТр, им могут быть приданы таргетные свойства химическим связыванием (прикреплением) к поверхности специальных функциональных групп (вектора), имеющих сродство к рецепторам на поверхности онкоклетки.
Мезопористые НТр на основе кремния
Материалы на основе окиси кремния (SiO2) находят широкое применение в различных областях медицины.
Среди материалов на основе кремния мезопористые нанотранспортеры (MsNs) занимают весомое место как НТр для доставки и высвобождения лекарств. Благодаря высокой пористости MsNs в эти материалы можно загрузить, доставить и высвободить в патологической зоне организма в большом количестве разнообразные лекарства (рис.9).
MsNs имеют ряд ценных для медицины свойств: биосовместимость, высокую сорбционность благодаря высокой пористости и большой внутренней поверхности, контролируемой пористости (2–50 нм), узким распределением пор по размерам (монопористость), термостойкость, хемостойкость, возможность размещать в MsNs лекарства гидрофильного и гидрофобного характера.
Функционализация внешней поверхности позволяет создавать на основе MsNs лечебные депо – препараты таргетного характера с низкой токсичностью, особенно при химиотерапии онкологических больных. Многие современные цитостатики в комбинации с MsNs дают эффективные противораковые препараты.
Гибридные органика / неорганика НТр
Этот вид гибридных НТр сочетает в себе преимущества органических и неорганических материалов: функциональность "органики" и высокую развитость поверхности "неорганики", что позволяет получать нанотранспортеры с высокой эффективностью: у них хорошая направленность и возможность загружать большое количество лекарств в НТр, что важно для таргетных лечебных материалов. Примером гибридного типа НТр являются MsNs, покрытые полиэтиленимином или MsNs, покрытые двойным слоем липидов. В таком гибридном таргетном препарате можно расположить как гидрофильные (в MsNs), так и гидрофобные (в липидных слоях) лекарства.
Гидрогелевые матриксы как нанотранспортеры
Гидрогелевые матриксы (ГМ) на основе синтетических и природных полимеров находят широчайшее использование в различных областях медицины. Особое место занимают гидрогели биополимеров как биосовместимые, биодеградируемые материалы.
ГМ на основе биополимеров, наполненные лекарствами различного вида или биологически активными веществами (клетки, ДНК, РНК, ферменты и др.), находят применение в различных выпускаемых формах (инъекционные раневые покрытия, таблетки, капсулы, волокна и др.). В зависимости от выпускаемой формы (диктуется видом заболевания и терапии) используют гидрогели разной степени структурирования и, как следствие, различной вязкости и деформационными свойствами.
В качестве биополимеров для получения гидрогелей могут быть использованы все полисахариды и белки, но наиболее часто в медицине применяют полисахариды (альгинаты, хитозан) и белки (коллаген, фиброин и серицин).
Гидрогели на основе биополимеров являются универсальными матриксами, контейнерами и нанотранспортерами для лекарств гидрофобной и гидрофильной органической и неорганической (например, НЧМ) природы.
Композитные депо-материалы на основе гидрогеля биополимеров, наполненные лекарствами и биологически активными материалами, используются практически во всех областях медицины (общие и специальные виды хирургии, онкология, проктология, гинекология, стоматология и др.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В последние 15–20 лет нанотехнологии (НТ) нашли широкое применение в медицине (химиотерапия, нанодиагностика) и в фармации (онкопрепараты адресного типа). Сформировалось новое направление – наномедицина.
Одним из необходимых элементов использования НТ в медицине являются нанотранспортеры (НТр) – носители лекарственных препаратов. В качестве НТр используются липосомы, дендримеры, полимерные матрицы и мицеллы, углеродные нанотрубки, гидрогели.
В качестве эффективных лечебных препаратов в различных областях медицины (онкология, лечение ран и ожогов, дерматология и др.) используются наночастицы благородных и тяжелых металлов (НЧМ), синтезируемые с помощью растений, экстрактов растений и бактериологически.
Эффективность лечебного действия НЧМ зависит от размера и формы частиц, поверхностных свойств (заряд, потенциал), способа получения и среды, в которой распределены наночастицы.
ИНФОРМАЦИЯ О РЕЦЕНЗИРОВАНИИ
Редакция благодарит анонимного рецензента (рецензентов) за их вклад в рецензирование этой работы, а также за размещение статей на сайте журнала и передачу их в электронном виде в НЭБ eLIBRARY.RU.
Декларация о конфликте интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов или личных отношений, которые могли бы повлиять на работу, представленную в данной статье.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
Кричевский Г.Е. Основы Нанотехнологии. В 2-х т. М.: Изд-во Грин Принт, 2021. С. 567–726.
Gungor S. Rezigue Nanocars mediated topical drug delivery for psoriasis treatment/Curr Drug Metab. 2017. Vol. 18(5). PP. 454–468.
Кричевский Г.Е. НБИКС-НТ технологии для мира и войны. М.: Изд-во МГУ, 2017. С. 112–118.
Кричевский Г.Е. "Зеленые" и природоподобные технологии – основа устойчивого развития для будущих поколений. В 3-х т. М.: Грин Принт. Т. 1.
Anand S.C. et al. Medical Textile and Biomaterials for Healthcare. CRC Press, 2006.
Г.Е.Кричевский1, д.т.н., проф., ORCID: 0000-0001-9777-9257 / gek20003@gmail.com
Аннотация. Нанотехнология (НТ) и другие прорывные технологии (био-, инфо-, когно-), образуя объединенный НБИК научно-технологический кластер, является локомотивом развития Шестого технологического уклада первой половины 21 века. Современная медицина, как и многие другие важные области жизни человека, испытывает мощное влияние НБИК-технологий и нанотехнологий, в первую очередь. Это влияние проявляется как в новых методах диагностики, так и во всех видах терапии.
Ключевые слова: нанотехнологии, наночастицы, наномедицина
Для цитирования: Г.Е. Кричевский. Нанотехнологии в современной медицине. НАНОИНДУСТРИЯ. 2023. Т. 16, № 6. С. 328–336. https://doi.org/10.22184/1993-8578.2023.16.6.328.336
Received: 18.08.2023 | Accepted: 14.09.2023 | DOI: https://doi.org/10.22184/1993-8578.2023.16.6.328.336
ВВЕДЕНИЕ
Нанотехнологии (НТ), нанопродукты (НП) и наночастицы (НЧ) за последние 10–15 лет прочно вошли в практическую медицину и фармацевтику и привносят существенный вклад в повышение здоровья людей. На рис.1 показаны четыре уровня использования нанотехнологий в медицине.
Использование НТ, НП и НЧ проходит в направлении производства лекарств нового поколения (более эффективных с минимальными побочными эффектами), в новых методах лечения (в том числе, онкологических заболеваний), в аппаратной диагностике (в том числе, на ранних стадиях заболевания). Все эти успехи основаны на серьезных системных исследованиях в области нанотехнологий в сочетании с достижениями био- и информационных технологий, генной и клеточной терапии.
Современная медицина и ее достижения – это пример и результаты конвергенции фундаментальных и прикладных наук, их междисциплинарности.
В области диагностики используются достижения НТ: обнаружение и топология патологий тканей с помощью НЧ, в терапии это нанотранспортеры (НТр) различной природы (липосомы, дендримеры, гидрогели и др.) и наночастицы металлов (НЧМ), в фармацевтике – создание лекарств адресного (таргетного) действия на основе изучения механизмов патологии на клеточном и молекулярном уровне.
В данной статье основное внимание сосредоточено на рассмотрении различных видов нанотранспортеров, на основных методах доставки и контролируемом высвобождении лекарств в патогенные органы и ткани, на местной направленной доставке лекарств с помощью гидрогелей полимеров, на синтезе и использовании наночастиц металлов в комбинации с биополимерной матрицей, на результатах использования в различных областях медицины гибридных (биополимер-НЧМ) лечебных материалов, полученных по "зеленым технологиям".
Нанотранспортеры (НТр)
Современные методы доставки лекарств в патологические ткани и органы невозможны без средств доставки, в качестве которых используются наноразмерные частицы, обладающие необходимыми для этой цели свойствами: биосовместимость, способность преодолевать биологические барьеры, способность вмещать в себе и нести лекарство к очагу поражения.
Среди нанотранспортеров, отвечающих этим требованиям, следует выделить главные – липосомы, мицеллы, дендримеры, полимерные матрицы – платформы (чаще всего в виде гидрогелей), углеродные нанотрубки.
Большинство НТр можно отнести к коллоидным системам, частицы которых наполнены лекарствами. Это, как правило, частицы субмикроскопического размера (обычно менее 500 нм). Эти системы интенсивно изучаются в последнее десятилетие, поскольку являются исключительно потенциально и реально эффективными в доставке и высвобождении лекарств; обладая высоким отношением величины внешней поверхности S к объему S/V, они способны повышать биологическую и лечебную эффективность лекарств, улучшая фармакинетику, распределение, снижая токсичность, повышая растворимость и стабильность лекарств, повышая контроль за высвобождение лекарств и их адресную доставку.
Все эти свойства существенно зависит от вида и природы НТр и его характеристик (органические, неорганические, гибридные; размеры и форма частиц, их заряд, функциональные группы и др.). Основное требование к НТр – это повышение эффективности лечебного действия при снижении токсичности лекарств. При лечении онкологических заболеваний методами химиотерапии традиционными лекарствами – цитостатиками (сильные яды) возникают следующие основные проблемы: низкая специфичность (сорбционная) по отношению к злокачественным опухолям, высокая токсичность (следствие первого), привыкание (резистентность) к этим лекарствам. Нанотранспортеры, в которые помещены даже традиционные цитостатики, позволяют в немалой степени решить эти проблемы и добиваться большего терапевтического эффекта.
Вводя в НТр специальные функциональные группы – лиганды, имеющие сродство к рецепторам на поверхности раковых клеток, можно существенно повысить специфичность к онкоопухоли НТр, содержащих лекарства.
Много препаратов подобного типа уже находят применение в клиниках, а еще больше разрабатываются фармацевтами и проходят испытания в клиниках.
ОРГАНИЧЕСКИЕ НАНОТРАНСПОРТеРЫ
Твердые жирные (гидрофобные) нанотранспортеры
Наноразмерные твердые гидрофобные НТр размером 1–50 нм производят диспергированием расплавленного твердого липида в воде в присутствии эмульгатора – стабилизатора дисперсии. При введении в композицию лекарства образуется высоко лиофильный липидный матрикс, в котором растворено или диспергировано лекарство.
В качестве липидов используются моно-, ди- и триглицериды, свободные жирные кислоты, свободные жирные спирты, воски и стероиды. Вид липида требует специфических условий приготовления эмульсии или дисперсии. В каждом конкретном случае использования в комплексе различных лекарств возникает необходимость проверять условия приготовления, лечебный эффект, токсичность и другие свойства.
На рис.2 в виде схемы представлена структура твердой липидной наночастицы, наполненной лекарствами.
Липосомы – это специфические везикулоподобные структуры (везикулы – это маленькие внутриклеточные мешочки, защищенные мембраной, с запасом питательных веществ, переносят питательные вещества в организме животных), имеющие один или несколько липидных слоев. Образуются самопроизвольно при смешении фосфолипидов с водой. Примерно по такой схеме они формируются в организмах животных.
Внутри липосомы содержится вода или другой растворитель, с которым смешивают фосфолипид. Внутрь липосомы помещают лекарство. Диаметр липосом от 20 до 50 мкм. За последние несколько десятков лет интерес к липосомам как НТр в медицине очень возрос, поскольку их использование в комбинации с лекарствами дает большой эффект в биомедицине, особенно в создании современных систем адресной доставки и высвобождения лекарств. Эти системы имеют большие преимущества перед традиционными лекарствами, особенно цитостатиками: меньше токсичность, контролируемая доставка и высвобождение, изменение фармакинетики. Для улучшения лечебных свойств липосомы могут быть покрыты полимерной пленкой, что повышает пролонгированное лечебное действие лекарств.
На рис.3 схематически показана структура липосомы, содержащей два вида лекарств (липофильных и гидрофобных). Как и в случае твердых липидных НТр, свойства липидов и, соответственно, их терапевтическая активность зависит от множества факторов при использовании одних и тех же лекарств: природы липида, структуры липосомы (однослойная, многослойная), вида жидкого растворителя (вода, органические растворители), размера, формы, заряда поверхности, метода приготовления. Липосомы используют в качестве НТр для различных биоактивных веществ и лекарств, вакцин, косметических средств, нейроцептиков.
Преимуществом липосом является их способность к биосовместимости (аналоги живых везикул-переносчиков), биодеструктивность, способность включать в свою структуру лекарства гидрофильной и гидрофобной природы. Для повышения устойчивости липосом используют различные полимеры в качестве коллоидных стабилизаторов.
Дендримеры – древообразные полимеры, молекулы которых имеют большое число разветвлений. Получены сотни различных видов дендримеров. Они удобны для использования в качестве НТр для различных веществ, в том числе лекарств и косметики.
Дендримеры используются для направленной доставки и высвобождения генов, витаминов, ДНК и РНК. Все эти и другие вещества располагаются в НТр, заполняя его полости. Схематично структура типичного дендримера, заполненного лекарством, показана на рис.4.
У дендримеров имеется центральное ядро, многочисленные ответвления и "ветки", концевые группы. Синтезируют дендримеры на основе синтетических и природных (сахара, нуклеотиды, аминокислоты) соединений.
Современные методы синтеза дендримеров позволяют получать воспроизводимые по химическому строению разветвленные полимеры-дендримеры, что очень важно для их транспортных и других свойств, необходимых для их использования в фармацевтике и медицине. Частицы дендримеров имеют размеры 1,5–15 нм.
Удобство дендримеров для транспортировки лекарств заключается в возможности регулирования молекулярной массы, состава, функциональных концевых групп. Химия, архитектура макромолекул дендримеров (размер, форма, природа концевых групп) влияет на их транспортные свойства. Лекарства, помещенные в структуру дендримеров, могут быть связаны со структурой водородными, гидрофобными или химическими связями.
Включенные в состав макромолекулы дендримера группы лигандов, имеющих сродство к рецепторам раковых клеток, позволяют на их основе конструировать лечебные средства адресного характера. Основное направление в исследованиях по использованию дендримеров в медицине – это создание конъюгатов (комплексов) дендример-лиганд-лекарство.
В качестве биологически активных веществ в структуру дендримера помещают гены, препараты, поддерживающие иммунную систему, магнитно-резонансные контрастирующие вещества (диагностика), вакцины, антивирусные средства, биоциды и цитостатики.
На рис.4 показана структура дендримера, включающая в себя ядро, незамкнутые слои и внешние концевые группы.
Наночастицы полимеров
В последние несколько десятилетий проявилось большое внимание к наночастицам полимеров (НЧП), как нанотранспортерам лекарств при создании новых форм препаратов с контролируемым высвобождением.
Наночастицы полимеров – это твердые коллоидные частицы (с размерами от 1 до 10 нм) биодеградируемых полимеров, НЧП по структуре имеют сферическую форму нанокапсул (рис.5).
В последнем случае лекарство растворено или диспергировано в ядре (вода или масло).
Полимер образует мембраны вокруг жидкого ядра, с которым может быть связан химически второй тип лекарства. В зависимости от вида полимера используют две схемы производства НЧП: диспергирование полимера или управляемая полимеризация полимера с образованием наночастиц полимера непосредственно в процессе эмульсионного синтеза.
В качестве биодеградируемых используются природные полимеры, которые способны полностью выводиться из организма в результате обмена веществ (метаболизм).
Из синтетических полимеров – это полилактиды, гликолевые кислоты, полиэтиленгликоль, поликапролактам, сополимеры полиакриламида и другие, из природных полимеров – это альгинаты, хитозан, коллаген, декстрин желатина, гепарин и др.
Лечебные свойства НТр и лекарств этого типа, как и в случае других НТр, зависят от природы полимера, размера и формы образуемых наночастиц, от их заряда и способа производства. Это относится к использованию НЧП при лечении в онкологии.
Интересным направлением в создании эффективных лекарственных средств, особенно в онкологии, является конструирование наночастиц на основе нового поколения полимеров, свойства которых (структура, объем) меняются в зависимости от внешних факторов (pH, температура, давление, свет и др.). Такая зависимость позволяет создавать НТр с контролируемым и управляемым высвобождением лекарств за счет изменения внешних условий. Это полимеры с изменением фазового состояния и памятью формы.
Полимерные мицеллы (ПМц)
Представляют собой коллоидные частицы размером 10–100 нм, образующиеся самопроизвольно. Самосборка происходит по принципу "снизу – вверх" из биополимеров в водной среде. По природе амфифильны, содержат гидрофильные и гидрофобные сегменты наподобие ПАВ. При определенной критической концентрации эти амфифильные биополимеры в воде начинают определенным образом собираться в структуру мицелл, в которой в ядре располагаются гидрофобные сегменты, а гидрофильные сегменты образуют внешнюю сферу (рис.6).
Такие структуры позволяют поместить в гидрофобное ядро гидрофобные лекарства. Такое лечебное средство способно транспортировать и высвобождать лекарство. Внешняя гидрофильная оболочка обеспечивает растворимость гидрофобных нерастворимых лекарств. На рис.6 схематично показана структура ПМц.
Вирусоподобные наночастицы (НЧВ)
Образуются путем самосборки клеточных белков, имеют однотипную форму (< 100 нм) с постоянным размером и геометрией (рис.7).
НЧВ используются в медицине как НТр с включенными в их структуру лекарствами, в том числе цитостатиками. Для этой цели используют вирусы разной природы (растительного и животного происхождения).
НЧВ в качестве НТР имеют ряд достоинств: однотипные структуры, размеры и формы, биосовместимость, легкость поверхностной функционализации, возможность химической и генетической модификации для придания поверхности НЧВ определенных свойств, в том числе сродство к рецепторам поверхности раковых клеток. Для конструирования на основе НЧВ лекарства связывают с поверхностью наночастиц химическим или физическим способом. Модификация поверхности НЧВ с помощью ПЭГ придает НТр повышенную способность проникать в ткани и органы. Таргетность НЧВ обеспечивается или природой самого вируса, имеющего сродство к рецепторам поверхности онкоклеток, или с помощью специальных функциональных прикрепленных к поверхности НЧВ.
Неорганические нанотранспортеры
К ним относятся углеродные нанотрубки (CNTs) и мезопористые кремниевые структуры (MsNs).
Углеродные нанотрубки (CNTs)
Это наночастицы углерода, имеющие форму трубки со стенкой и каналом. Углерод в этой трубке связан в многоатомную ассамблею. CNTs являются аллотропной формой углерода и относятся к углеродным материалам под названием фуллерены, которые свертываются в структуру графена, имеющего форму одностенной или мультистенной трубочки (рис.8).
Углеродные нанотрубки имеют наноразмерные (0,4–2 нм) каналы, а длина может в тысячи раз превышать диаметр.
Для получения углеродных нанотрубок используются высокоэнергетические физические методы воздействия на углерод (разряд, лазер, термическая и плазменная возгонка и др.). Углеродные нанотрубки обладают определенными физическими, физико-химическими и биологическими свойствами, делающими их удобными в качестве контейнеров НТр для включения в них лекарств. CNTs – прочные, легкие структуры, легко проникают в ткани, органы и клетки организма. Главные проблемы при использовании CNTs в медицине – их плохая растворимость и токсичность. Однако с помощью химической модификации поверхности CNTs можно придать им растворимость и снизить токсичность. В этом случае модифицированные CNTs становятся превосходными НТр для таргетных форм лечения рака. В полости CNTs могут быть помещены лекарства (цитостатики) различного вида. Как и в случае других НТр, им могут быть приданы таргетные свойства химическим связыванием (прикреплением) к поверхности специальных функциональных групп (вектора), имеющих сродство к рецепторам на поверхности онкоклетки.
Мезопористые НТр на основе кремния
Материалы на основе окиси кремния (SiO2) находят широкое применение в различных областях медицины.
Среди материалов на основе кремния мезопористые нанотранспортеры (MsNs) занимают весомое место как НТр для доставки и высвобождения лекарств. Благодаря высокой пористости MsNs в эти материалы можно загрузить, доставить и высвободить в патологической зоне организма в большом количестве разнообразные лекарства (рис.9).
MsNs имеют ряд ценных для медицины свойств: биосовместимость, высокую сорбционность благодаря высокой пористости и большой внутренней поверхности, контролируемой пористости (2–50 нм), узким распределением пор по размерам (монопористость), термостойкость, хемостойкость, возможность размещать в MsNs лекарства гидрофильного и гидрофобного характера.
Функционализация внешней поверхности позволяет создавать на основе MsNs лечебные депо – препараты таргетного характера с низкой токсичностью, особенно при химиотерапии онкологических больных. Многие современные цитостатики в комбинации с MsNs дают эффективные противораковые препараты.
Гибридные органика / неорганика НТр
Этот вид гибридных НТр сочетает в себе преимущества органических и неорганических материалов: функциональность "органики" и высокую развитость поверхности "неорганики", что позволяет получать нанотранспортеры с высокой эффективностью: у них хорошая направленность и возможность загружать большое количество лекарств в НТр, что важно для таргетных лечебных материалов. Примером гибридного типа НТр являются MsNs, покрытые полиэтиленимином или MsNs, покрытые двойным слоем липидов. В таком гибридном таргетном препарате можно расположить как гидрофильные (в MsNs), так и гидрофобные (в липидных слоях) лекарства.
Гидрогелевые матриксы как нанотранспортеры
Гидрогелевые матриксы (ГМ) на основе синтетических и природных полимеров находят широчайшее использование в различных областях медицины. Особое место занимают гидрогели биополимеров как биосовместимые, биодеградируемые материалы.
ГМ на основе биополимеров, наполненные лекарствами различного вида или биологически активными веществами (клетки, ДНК, РНК, ферменты и др.), находят применение в различных выпускаемых формах (инъекционные раневые покрытия, таблетки, капсулы, волокна и др.). В зависимости от выпускаемой формы (диктуется видом заболевания и терапии) используют гидрогели разной степени структурирования и, как следствие, различной вязкости и деформационными свойствами.
В качестве биополимеров для получения гидрогелей могут быть использованы все полисахариды и белки, но наиболее часто в медицине применяют полисахариды (альгинаты, хитозан) и белки (коллаген, фиброин и серицин).
Гидрогели на основе биополимеров являются универсальными матриксами, контейнерами и нанотранспортерами для лекарств гидрофобной и гидрофильной органической и неорганической (например, НЧМ) природы.
Композитные депо-материалы на основе гидрогеля биополимеров, наполненные лекарствами и биологически активными материалами, используются практически во всех областях медицины (общие и специальные виды хирургии, онкология, проктология, гинекология, стоматология и др.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В последние 15–20 лет нанотехнологии (НТ) нашли широкое применение в медицине (химиотерапия, нанодиагностика) и в фармации (онкопрепараты адресного типа). Сформировалось новое направление – наномедицина.
Одним из необходимых элементов использования НТ в медицине являются нанотранспортеры (НТр) – носители лекарственных препаратов. В качестве НТр используются липосомы, дендримеры, полимерные матрицы и мицеллы, углеродные нанотрубки, гидрогели.
В качестве эффективных лечебных препаратов в различных областях медицины (онкология, лечение ран и ожогов, дерматология и др.) используются наночастицы благородных и тяжелых металлов (НЧМ), синтезируемые с помощью растений, экстрактов растений и бактериологически.
Эффективность лечебного действия НЧМ зависит от размера и формы частиц, поверхностных свойств (заряд, потенциал), способа получения и среды, в которой распределены наночастицы.
ИНФОРМАЦИЯ О РЕЦЕНЗИРОВАНИИ
Редакция благодарит анонимного рецензента (рецензентов) за их вклад в рецензирование этой работы, а также за размещение статей на сайте журнала и передачу их в электронном виде в НЭБ eLIBRARY.RU.
Декларация о конфликте интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов или личных отношений, которые могли бы повлиять на работу, представленную в данной статье.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
Кричевский Г.Е. Основы Нанотехнологии. В 2-х т. М.: Изд-во Грин Принт, 2021. С. 567–726.
Gungor S. Rezigue Nanocars mediated topical drug delivery for psoriasis treatment/Curr Drug Metab. 2017. Vol. 18(5). PP. 454–468.
Кричевский Г.Е. НБИКС-НТ технологии для мира и войны. М.: Изд-во МГУ, 2017. С. 112–118.
Кричевский Г.Е. "Зеленые" и природоподобные технологии – основа устойчивого развития для будущих поколений. В 3-х т. М.: Грин Принт. Т. 1.
Anand S.C. et al. Medical Textile and Biomaterials for Healthcare. CRC Press, 2006.
Отзывы читателей
