eng
Выпуск #5/2018
Д.Георгиев
Сверхкритические флюидные технологии – основа для создания инновационных имплантатов
Сверхкритические флюидные технологии – основа для создания инновационных имплантатов
Просмотры: 4565
Cверхкритические флюидные технологии – важная область инновационных разработок на стыке химии, физики и медицины, которые позволяют заменить традиционные решения, использующие токсичные и пожароопасные химикаты. Сочетание эффективности и безвредности для окружающей среды обуславливают все более широкое применение сверхкритических флюидов для разделения и очистки веществ, а также формирования и обработки сложных материалов, включая микронизацию и нанодиспергирование. Сфера применения сверхкритических флюидных технологий охватывает нефтехимию, пищевую промышленность, парфюмерию, фармацевтику и другие отрасли. Один из ярких примеров технологического прорыва, который был достигнут благодаря внедрению сверхкритических флюидных технологий – производство имплантируемых медицинских изделий на предприятии "Кардиоплант" в городе Пенза.
DOI: 10.22184/1993-8578.2018.84.5.320.326
DOI: 10.22184/1993-8578.2018.84.5.320.326
Компания "Кардиоплант" была создана в 2007 году в составе пензенского научно-производственного объединения "МедИнж", ведущего отечественного производителя имплантируемых медицинских изделий. Компания занимается разработкой и продвижением имплантатов на основе тканей животных для различных областей медицины, имеет парк современного оборудования и более 600 м2 производственных площадей. В разработках и изготовлении продукции используются чистые помещения классов 8 ИСО и 7 ИСО, а также зона асептического производства класса чистоты 5 ИСО.
ВЫБОР В ПОЛЬЗУ КСЕНОПЛАСТИКИ
В современной медицинской практике для замещения участков пораженных тканей в реконструктивно-восстановительных операциях применяются различные подходы. Использование собственных тканей (аутопластика) – наиболее безопасная методика, так как в этом случае минимальна вероятность иммунного ответа при оптимальной биосовместимости трансплантата. Однако аутопластика связана с дополнительным травмированием пациента, что увеличивает продолжительность реабилитации и время операции. Другой вариант – использование трупных тканей (аллопластика), недостатками которой являются риск вирусной контаминации, более высокая вероятность отторжения, ограниченное предложение сырья, а также сложность документального подтверждения качества биоматериала. Имплантаты могут выполняться и из синтетических материалов, изготавливаемых на основе относительно дешевого и доступного сырья, однако такие изделия не всегда и не полностью вовлекаются в метаболизм и не могут иметь биологически активных свойств, что ограничивает область применения имплантатов.
Перспективным решением для создания имплантатов является ксенопластика – использование тканей животного происхождения. Она лишена перечисленных выше недостатков и поэтому была выбрана "Кардиоплантом" в качестве основного метода создания медицинских материалов. Исходный биологический материал имеет природную структуру и доступен в больших количествах, а современные технологии обработки обеспечивают биосовместимость имплантатов и исключают риски передачи инфекционных заболеваний. Ксенопластика позволяет сокращать время операций и реабилитации в сравнении с аутопластикой, при этом имплантаты биологически активны и вовлекаются в природный метаболизм.
МАЛАЯ НОМЕНКЛАТУРА ДЛЯ БОЛЬШИХ ЗАДАЧ
В 2010 году первым серийным изделием "Кардиопланта" стала ксеноперикардиальная пластина, которая изготавливается из околосердечной сумки (перикарда) свиней и быков и применяется для исправления целой группы хирургических дефектов. Различные режимы обработки позволяют варьировать свойства материала для различных применений. Материал разработан для восстановления, укрепления и реконструкции пораженных участков органов и тканей, в частности, дефектов сердца и сосудов, пластики сухожилий в травматологии и ортопедии, протезирования твердой мозговой оболочки в нейрохирургии, пластики мочевыводящих путей, укрепления мышц тазового дна в урогинекологии, для реконструкции мягких тканей в абдоминальной хирургии.
Другой инновационный серийный продукт "Кардиопланта" – внеклеточный коллагеновый матрикс, изготавливаемый из подслизистого слоя тонкой кишки свиньи. Материал обладает высочайшей потенцией к заселению собственными клетками окружающих тканей, способностью перестроиться без образования рубца и возможностью заживления без полного закрытия собственными тканями реципиента. Он уже успешно используется для лечения ожогов различной степени тяжести, трофических язв и повреждений, полученных пациентами с онкологией при продолжительных курсах облучения.
В данный момент "Кардиоплант" разрабатывает остеопластический матрикс из костей молодых бычков. Такой материал используется для замещения дефектов костной ткани человека или увеличения ее объема. Например, в стоматологии остеопластический матрикс может применяться для проведения дентальной имплантации.
Все серийно выпускаемые материалы прошли серию технических, доклинических и клинических испытаний. Для клинических исследований и для изучения потребностей практиков привлекались ведущие профильные научно-исследовательские институты страны – Центральный научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии имени Н.Н.Приорова (Москва), Саратовский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии, федеральные центры сердечно-сосудистых заболеваний, Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева РАМН (Москва) и другие.
ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ИННОВАЦИИ
"Изменяя методы и режимы обработки, можно регулировать скорость резорбции и биоинтеграции, упруго-деформативные показатели и свойства поверхности материала, получая продукты, предназначенные для разных областей медицины, – рассказывает Дмитрий Смоленцев, руководитель направления разработки остеопластических биоматериалов. – Но существуют и общие принципы, обязательные для всех материалов. Поскольку наши изделия изготавливаются из биологической ткани, основной задачей является удаление всех антигенов и чужеродных структур, способных вызвать отторжение имплантата. Таковыми являются клетки, фрагменты их мембран, неколлагеновые белки, а в случае работы с костной тканью – еще и липиды, которые мешают добиться полной очистки материала. При этом требуется сохранить природную архитектонику ткани".
Костный матрикс заполнен преимущественно липидами и другими липофильными веществами, от которых достаточно сложно избавиться. Полисахариды, белки и другие вещества, способные вызвать реакцию организма и от которых необходимо очистить материал, находятся не только на поверхности, но и залегают достаточно глубоко, под слоем липидов. То есть удовлетворительная очистка материала возможна только при полном избавлении от жиров.
Традиционные способы удаления перечисленных элементов с использованием органических растворителей или температурного воздействия негативно влияют на свойства материала. Например, при устранении липидов органическим растворителем, весьма проблематично впоследствии избавиться от самого сольвента. Поэтому после нескольких лет экспериментов специалисты "Кардиопланта" выбрали технологию сверхкритической флюидной экстракции (СФЭ), которая позволяет добиться максимальной технически достижимой чистоты материала, не повреждая его.
СФЭ – процесс экстракции с использованием в качестве растворителя вещества в сверхкритическом состоянии. В области выше критических температуры и давления исчезает различие между жидкостью и газом, и возникает единая текучая, относительно плотная легко сжимаемая среда. В такой форме вещество, с одной стороны, все еще обладает существенной растворяющей способностью, подобно жидкостям, а с другой стороны – транспортными характеристиками, больше характерными для газов, – низкой вязкостью, легко варьируемой плотностью, высокими коэффициентами диффузии.
Плотностью и растворяющей способностью сверхкритического флюида легко управлять, изменяя давление или температуру. Поэтому при его использовании в качестве растворителя появляется нехарактерная для жидкостей возможность тонко настраивать растворяющую способность под конкретную задачу, в частности, получать фракции, обогащенные различными компонентами. А благодаря отсутствию межфазного натяжения сверхкритические флюиды легко проникают в пористые материалы.
СФЭ используют для извлечения, разделения и концентрирования неполярных продуктов растительного и животного происхождения, таких как жирные и эфирные масла, стероиды, воски, лекарственные средства из природных субстратов, низкомолекулярные соединения из полимерных и композитных материалов. Сверхкритический CO2 способен экстрагировать многие неполярные вещества: терпеновые соединения, воски, пигменты, высокомолекулярные насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, алкалоиды, жирорастворимые витамины и фитостерины.
К настоящему времени сверхкритическая флюидная экстракция уже может быть отнесена к технологиям, прочно вошедшим в комплекс методов "зеленой" химии. Эта технология интенсивно используется в пищевой, косметической и фармацевтической отраслях для выделения и очистки активных ингредиентов из природного и синтетического сырья, как на лабораторном, так и на промышленном уровне. Декофеинизация кофе, очистка оптических кабелей от тестировочных масляных растворителей, экстракция хмеля для пивоварения, экстракция эфирных и жирных масел из растительного сырья, пробоподготовка в химическом анализе, очистка пробкового материала, регенерация адсорбентов и катализаторов, стали классическими примерами успешного внедрения СФЭ.
СФЭ ДЛЯ ОБЕЗЖИРИВАНИЯ КСЕНОГЕННЫХ МАТЕРИАЛОВ
Наиболее часто в качестве растворителя в СФЭ используется сверхкритический СО2, преимуществами которого являются высокая растворяющая способность, дешевизна, доступность, нетоксичность и невысокие значения критических параметров (критическая температура – 31°С, критическое давление – 74 атм). Технологи "Кардиопланта" также выбрали этот материал. "Диоксид углерода не нужно удалять из готового продукта, так как после завершения обработки он просто испаряется, переходя в газообразную фазу, и не оставляет после себя никаких следов, – объясняет Д.Смоленцев. – Помимо автоматического удаления растворителя, в СФЭ достигается более высокая степень извлечения жира и прочих растворимых компонентов. Происходит глубокое проникновение диоксида углерода по всей толще кости для качественной очистки пор. При этом не нарушается целостность коллагена. Кроме того, очищенные экстракты не содержат остаточных количеств растворителя, а сам растворитель можно легко регенерировать. Таким образом, применение СФЭ позволило сократить время производства и затраты, а также добиться высокого качества продукции".
Для проведения СФЭ на производстве "Кардиопланта" используется оборудование компании Waters Corp. (США), которое было поставлено и введено в эксплуатацию ЗАО "ШАГ". Компания "ШАГ" специализируется в области сверхкритических флюидных (СКФ) технологий с 2006 года. Она является поставщиком оборудования для СКФ-технологий отечественных и зарубежных производителей. Помимо поставок серийных решений специалисты компании осуществляют доработку оборудования под задачи конкретных клиентов и методическую поддержку. Такой сервис стал возможен благодаря наличию совместной лаборатории c Институтом общей и неорганической химии, в которой можно проконсультироваться по возможности применения СКФ-технологий для решения тех или иных задач, провести пробные испытания или разработку методики.
Сверхкритическое оборудование производства Waters Corp. отличает высокая надежность и автоматизация, возможность реализации различных режимов обработки материалов. Д.Смоленцев: "Важнейшим требованием является бесперебойность и контролируемость работы оборудования, так как малейшее отклонение температуры или давления может привести к изменению свойств конечного продукта. Система СФЭ компании Waters отличается функциональным и удобным программным управлением, позволяющим в круглосуточном режиме контролировать технологический процесс. Если параметры отклоняются от заданных величин, система сразу же информирует нас об этом, и мы можем быстро принять необходимые меры".
Разработанная сотрудниками "Кардиопланта" методика обезжиривания животных тканей с помощью СФЭ обеспечивает наилучшее извлечение липидов и жироподобных веществ при минимальных затратах экстрагента и времени обработки. Применение этой экологически чистой методики дает возможность значительно сократить издержки и облегчить производство медицинских изделий. Методика внедрена в производственную линию "Кардиопланта" с размещением сверхкритического оборудования в чистой комнате.
ПЕРСПЕКТИВЫ
Разработка инновационных медицинских изделий – задача, которая сложна не только технологически, но и с точки зрения соблюдения множества формальных процедур. "Все наши главные проблемы, вероятно, связаны с огромными затратами времени, – констатирует Д.Смоленцев. – Кроме проверки на безопасность материалы должны пройти испытание на эффективность, когда выполняется имплантация для исправления смоделированного в эксперименте дефекта, а затем приходится от двух до четырех месяцев собирать информацию. Если же результаты не соответствуют ожиданиям, то выполняется еще один цикл доработки и испытания продукта".
Тем не менее, "Кардиоплант" показывает впечатляющую динамику разработки инновационных медицинских продуктов, причем перспективы выглядят еще более захватывающими. И широкие возможности СКФ-технологий, выходящие далеко за рамки задач, связанных с обезжириванием материалов, будут подспорьем в этом движении. Д.Смоленцев: "Практически все применяемые в настоящее время имплантируемые изделия являются неактивными, то есть служат лишь каркасом для собственных тканей человека, или выполняют какую-то механическую функцию. Полагаю, что в будущем имплантаты приобретут собственную активность, например, антибактериальную. Для этого в них должны быть импрегнированы антибиотики с заданной скоростью высвобождения. И решить задачу помогут СКФ-технологии". ■
ВЫБОР В ПОЛЬЗУ КСЕНОПЛАСТИКИ
В современной медицинской практике для замещения участков пораженных тканей в реконструктивно-восстановительных операциях применяются различные подходы. Использование собственных тканей (аутопластика) – наиболее безопасная методика, так как в этом случае минимальна вероятность иммунного ответа при оптимальной биосовместимости трансплантата. Однако аутопластика связана с дополнительным травмированием пациента, что увеличивает продолжительность реабилитации и время операции. Другой вариант – использование трупных тканей (аллопластика), недостатками которой являются риск вирусной контаминации, более высокая вероятность отторжения, ограниченное предложение сырья, а также сложность документального подтверждения качества биоматериала. Имплантаты могут выполняться и из синтетических материалов, изготавливаемых на основе относительно дешевого и доступного сырья, однако такие изделия не всегда и не полностью вовлекаются в метаболизм и не могут иметь биологически активных свойств, что ограничивает область применения имплантатов.
Перспективным решением для создания имплантатов является ксенопластика – использование тканей животного происхождения. Она лишена перечисленных выше недостатков и поэтому была выбрана "Кардиоплантом" в качестве основного метода создания медицинских материалов. Исходный биологический материал имеет природную структуру и доступен в больших количествах, а современные технологии обработки обеспечивают биосовместимость имплантатов и исключают риски передачи инфекционных заболеваний. Ксенопластика позволяет сокращать время операций и реабилитации в сравнении с аутопластикой, при этом имплантаты биологически активны и вовлекаются в природный метаболизм.
МАЛАЯ НОМЕНКЛАТУРА ДЛЯ БОЛЬШИХ ЗАДАЧ
В 2010 году первым серийным изделием "Кардиопланта" стала ксеноперикардиальная пластина, которая изготавливается из околосердечной сумки (перикарда) свиней и быков и применяется для исправления целой группы хирургических дефектов. Различные режимы обработки позволяют варьировать свойства материала для различных применений. Материал разработан для восстановления, укрепления и реконструкции пораженных участков органов и тканей, в частности, дефектов сердца и сосудов, пластики сухожилий в травматологии и ортопедии, протезирования твердой мозговой оболочки в нейрохирургии, пластики мочевыводящих путей, укрепления мышц тазового дна в урогинекологии, для реконструкции мягких тканей в абдоминальной хирургии.
Другой инновационный серийный продукт "Кардиопланта" – внеклеточный коллагеновый матрикс, изготавливаемый из подслизистого слоя тонкой кишки свиньи. Материал обладает высочайшей потенцией к заселению собственными клетками окружающих тканей, способностью перестроиться без образования рубца и возможностью заживления без полного закрытия собственными тканями реципиента. Он уже успешно используется для лечения ожогов различной степени тяжести, трофических язв и повреждений, полученных пациентами с онкологией при продолжительных курсах облучения.
В данный момент "Кардиоплант" разрабатывает остеопластический матрикс из костей молодых бычков. Такой материал используется для замещения дефектов костной ткани человека или увеличения ее объема. Например, в стоматологии остеопластический матрикс может применяться для проведения дентальной имплантации.
Все серийно выпускаемые материалы прошли серию технических, доклинических и клинических испытаний. Для клинических исследований и для изучения потребностей практиков привлекались ведущие профильные научно-исследовательские институты страны – Центральный научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии имени Н.Н.Приорова (Москва), Саратовский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии, федеральные центры сердечно-сосудистых заболеваний, Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева РАМН (Москва) и другие.
ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ИННОВАЦИИ
"Изменяя методы и режимы обработки, можно регулировать скорость резорбции и биоинтеграции, упруго-деформативные показатели и свойства поверхности материала, получая продукты, предназначенные для разных областей медицины, – рассказывает Дмитрий Смоленцев, руководитель направления разработки остеопластических биоматериалов. – Но существуют и общие принципы, обязательные для всех материалов. Поскольку наши изделия изготавливаются из биологической ткани, основной задачей является удаление всех антигенов и чужеродных структур, способных вызвать отторжение имплантата. Таковыми являются клетки, фрагменты их мембран, неколлагеновые белки, а в случае работы с костной тканью – еще и липиды, которые мешают добиться полной очистки материала. При этом требуется сохранить природную архитектонику ткани".
Костный матрикс заполнен преимущественно липидами и другими липофильными веществами, от которых достаточно сложно избавиться. Полисахариды, белки и другие вещества, способные вызвать реакцию организма и от которых необходимо очистить материал, находятся не только на поверхности, но и залегают достаточно глубоко, под слоем липидов. То есть удовлетворительная очистка материала возможна только при полном избавлении от жиров.
Традиционные способы удаления перечисленных элементов с использованием органических растворителей или температурного воздействия негативно влияют на свойства материала. Например, при устранении липидов органическим растворителем, весьма проблематично впоследствии избавиться от самого сольвента. Поэтому после нескольких лет экспериментов специалисты "Кардиопланта" выбрали технологию сверхкритической флюидной экстракции (СФЭ), которая позволяет добиться максимальной технически достижимой чистоты материала, не повреждая его.
СФЭ – процесс экстракции с использованием в качестве растворителя вещества в сверхкритическом состоянии. В области выше критических температуры и давления исчезает различие между жидкостью и газом, и возникает единая текучая, относительно плотная легко сжимаемая среда. В такой форме вещество, с одной стороны, все еще обладает существенной растворяющей способностью, подобно жидкостям, а с другой стороны – транспортными характеристиками, больше характерными для газов, – низкой вязкостью, легко варьируемой плотностью, высокими коэффициентами диффузии.
Плотностью и растворяющей способностью сверхкритического флюида легко управлять, изменяя давление или температуру. Поэтому при его использовании в качестве растворителя появляется нехарактерная для жидкостей возможность тонко настраивать растворяющую способность под конкретную задачу, в частности, получать фракции, обогащенные различными компонентами. А благодаря отсутствию межфазного натяжения сверхкритические флюиды легко проникают в пористые материалы.
СФЭ используют для извлечения, разделения и концентрирования неполярных продуктов растительного и животного происхождения, таких как жирные и эфирные масла, стероиды, воски, лекарственные средства из природных субстратов, низкомолекулярные соединения из полимерных и композитных материалов. Сверхкритический CO2 способен экстрагировать многие неполярные вещества: терпеновые соединения, воски, пигменты, высокомолекулярные насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, алкалоиды, жирорастворимые витамины и фитостерины.
К настоящему времени сверхкритическая флюидная экстракция уже может быть отнесена к технологиям, прочно вошедшим в комплекс методов "зеленой" химии. Эта технология интенсивно используется в пищевой, косметической и фармацевтической отраслях для выделения и очистки активных ингредиентов из природного и синтетического сырья, как на лабораторном, так и на промышленном уровне. Декофеинизация кофе, очистка оптических кабелей от тестировочных масляных растворителей, экстракция хмеля для пивоварения, экстракция эфирных и жирных масел из растительного сырья, пробоподготовка в химическом анализе, очистка пробкового материала, регенерация адсорбентов и катализаторов, стали классическими примерами успешного внедрения СФЭ.
СФЭ ДЛЯ ОБЕЗЖИРИВАНИЯ КСЕНОГЕННЫХ МАТЕРИАЛОВ
Наиболее часто в качестве растворителя в СФЭ используется сверхкритический СО2, преимуществами которого являются высокая растворяющая способность, дешевизна, доступность, нетоксичность и невысокие значения критических параметров (критическая температура – 31°С, критическое давление – 74 атм). Технологи "Кардиопланта" также выбрали этот материал. "Диоксид углерода не нужно удалять из готового продукта, так как после завершения обработки он просто испаряется, переходя в газообразную фазу, и не оставляет после себя никаких следов, – объясняет Д.Смоленцев. – Помимо автоматического удаления растворителя, в СФЭ достигается более высокая степень извлечения жира и прочих растворимых компонентов. Происходит глубокое проникновение диоксида углерода по всей толще кости для качественной очистки пор. При этом не нарушается целостность коллагена. Кроме того, очищенные экстракты не содержат остаточных количеств растворителя, а сам растворитель можно легко регенерировать. Таким образом, применение СФЭ позволило сократить время производства и затраты, а также добиться высокого качества продукции".
Для проведения СФЭ на производстве "Кардиопланта" используется оборудование компании Waters Corp. (США), которое было поставлено и введено в эксплуатацию ЗАО "ШАГ". Компания "ШАГ" специализируется в области сверхкритических флюидных (СКФ) технологий с 2006 года. Она является поставщиком оборудования для СКФ-технологий отечественных и зарубежных производителей. Помимо поставок серийных решений специалисты компании осуществляют доработку оборудования под задачи конкретных клиентов и методическую поддержку. Такой сервис стал возможен благодаря наличию совместной лаборатории c Институтом общей и неорганической химии, в которой можно проконсультироваться по возможности применения СКФ-технологий для решения тех или иных задач, провести пробные испытания или разработку методики.
Сверхкритическое оборудование производства Waters Corp. отличает высокая надежность и автоматизация, возможность реализации различных режимов обработки материалов. Д.Смоленцев: "Важнейшим требованием является бесперебойность и контролируемость работы оборудования, так как малейшее отклонение температуры или давления может привести к изменению свойств конечного продукта. Система СФЭ компании Waters отличается функциональным и удобным программным управлением, позволяющим в круглосуточном режиме контролировать технологический процесс. Если параметры отклоняются от заданных величин, система сразу же информирует нас об этом, и мы можем быстро принять необходимые меры".
Разработанная сотрудниками "Кардиопланта" методика обезжиривания животных тканей с помощью СФЭ обеспечивает наилучшее извлечение липидов и жироподобных веществ при минимальных затратах экстрагента и времени обработки. Применение этой экологически чистой методики дает возможность значительно сократить издержки и облегчить производство медицинских изделий. Методика внедрена в производственную линию "Кардиопланта" с размещением сверхкритического оборудования в чистой комнате.
ПЕРСПЕКТИВЫ
Разработка инновационных медицинских изделий – задача, которая сложна не только технологически, но и с точки зрения соблюдения множества формальных процедур. "Все наши главные проблемы, вероятно, связаны с огромными затратами времени, – констатирует Д.Смоленцев. – Кроме проверки на безопасность материалы должны пройти испытание на эффективность, когда выполняется имплантация для исправления смоделированного в эксперименте дефекта, а затем приходится от двух до четырех месяцев собирать информацию. Если же результаты не соответствуют ожиданиям, то выполняется еще один цикл доработки и испытания продукта".
Тем не менее, "Кардиоплант" показывает впечатляющую динамику разработки инновационных медицинских продуктов, причем перспективы выглядят еще более захватывающими. И широкие возможности СКФ-технологий, выходящие далеко за рамки задач, связанных с обезжириванием материалов, будут подспорьем в этом движении. Д.Смоленцев: "Практически все применяемые в настоящее время имплантируемые изделия являются неактивными, то есть служат лишь каркасом для собственных тканей человека, или выполняют какую-то механическую функцию. Полагаю, что в будущем имплантаты приобретут собственную активность, например, антибактериальную. Для этого в них должны быть импрегнированы антибиотики с заданной скоростью высвобождения. И решить задачу помогут СКФ-технологии". ■
Отзывы читателей
