eng
Выпуск #1/2019
Н.М.Мурашова, Е.С.Трофимова, Е.В.Юртов
Динамика научных публикаций по применению наночастиц и наноструктур для адресной доставки лекарственных веществ
Динамика научных публикаций по применению наночастиц и наноструктур для адресной доставки лекарственных веществ
Просмотры: 4350
Проведен анализ динамики публикаций в базе данных ScienceDirect за 1997–2016 годы в областях, связанных с применением наночастиц и наноструктур для адресной доставки лекарственных веществ и определены наиболее динамично развивающиеся направления исследований.
Согласно данным, представленным в статье, наиболее востребованы на сегодняшний день (т.е. характеризующиеся быстрым ростом количества публикаций и большим общим числом публикаций) такие направления исследований, как применение для адресной доставки лекарственных веществ магнитных наночастиц, наночастиц диоксида кремния, наночастиц полимеров, твердых липидных наночастиц, дендримеров, полимерных мицелл и мицелл поверхностно-активных веществ. Можно прогнозировать, что в ближайшие 10–20 лет эти направления будут и дальше развиваться, но, вероятно, с более низкой скоростью роста числа публикаций, которая характерна для направлений из первой группы.
DOI: 10.22184/1993-8578.2019.12.1.24.38
Согласно данным, представленным в статье, наиболее востребованы на сегодняшний день (т.е. характеризующиеся быстрым ростом количества публикаций и большим общим числом публикаций) такие направления исследований, как применение для адресной доставки лекарственных веществ магнитных наночастиц, наночастиц диоксида кремния, наночастиц полимеров, твердых липидных наночастиц, дендримеров, полимерных мицелл и мицелл поверхностно-активных веществ. Можно прогнозировать, что в ближайшие 10–20 лет эти направления будут и дальше развиваться, но, вероятно, с более низкой скоростью роста числа публикаций, которая характерна для направлений из первой группы.
DOI: 10.22184/1993-8578.2019.12.1.24.38
Теги: development trends of scientific fields drug delivery nanoparticles nanostructures nanotechnology number of publications scientometrics доставка лекарственных веществ наноструктуры нанотехнология наночастицы наукометрия тенденции развития научных направлений число публикаций
Актуальной проблемой современной медицины является разработка систем адресной доставки лекарственных веществ или направленного транспорта лекарственных веществ (в англоязычной литературе precise drug delivery или targeted drug delivery). Под адресной доставкой лекарственных веществ понимают направленный транспорт лекарственного вещества в заданную область организма, органа или клетки. Применение наночастиц и наноструктурированных систем для создания новых лекарственных препаратов призвано решить такие задачи, как обеспечение оптимального фармакологического эффекта, направленный транспорт и регулируемое высвобождение лекарственного вещества, минимальное побочное действие и удобство применения. В качестве носителей для адресной доставки лекарственных веществ могут использоваться как наноструктуры на основе веществ биологического происхождения – липидов, полисахаридов, белков, так и на основе синтетических полимеров и неорганических наночастиц [1–3]. Этой проблеме посвящено большое число специализированных международных журналов, таких как Advanced Drug Delivery Reviews (импакт-фактор 11,764), Journal of Controlled Release (импакт-фактор 7,786), Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine (импакт-фактор 5,720) и др.
Одним из инструментов, позволяющим разобраться в большом объеме информации по рассматриваемой тематике и выявить наиболее перспективные направления исследований, является анализ динамики научных публикаций за достаточно длительный (не менее 15 лет) промежуток времени. Анализ динамики научных публикаций может служить дополнением к другим вариантам оценки тенденций развития научных направлений – обзорным статьям в отечественных и зарубежных научных журналах, анализу результатов научных конференций, а также анализу патентной информации [4]. Достоинствами этого метода являются его быстрота и возможность охвата широкого круга научных направлений.
Анализ динамики научных публикаций ранее был применен для выявления тенденций развития научных направлений в областях, связанных с нанотехнологиями и жидкостной экстракцией [5].
Целью работы является выявление наиболее перспективных и быстро развивающихся подходов по применению наночастиц и наноструктур для доставки лекарственных веществ с помощью анализа динамики научных публикаций.
Чтобы оценить динамику публикаций, мы использовали возможности базы данных ScienceDirect в сети Интернет. Анализировалось число публикаций в базе данных ScienceDirect за период с 1997 по 2016 год, где целевые понятия входили в название, ключевые слова и аннотацию. Более подробно методические приемы, которые использовались при анализе динамики публикаций, описаны в статье [5].
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Среди наноматериалов и наноструктур, которые рассматриваются в качестве носителей для адресной доставки лекарственных веществ, можно выделить следующие группы:
1. самоорганизующиеся (т.е. термодинамически стабильные) наноструктуры поверхностно-активных веществ – микроэмульсии, мицеллы, органогели из цилиндрических мицелл (такие как лецитиновые органогели [6]), лиотропные жидкие кристаллы;
2. термодинамически нестабильные структуры с участием поверхностно-активных веществ – наноэмульсии, множественные эмульсии, твердые липидные наночастицы, липосомы, ниосомы, гексосомы, кубосомы;
3. полимерные наночастицы и наноструктуры – полимерные мицеллы, наночастицы полимеров, полимерные нанокапсулы, конъюгаты "полимер – лекарственное вещество", дендримеры, конъюгаты белков с лекарственными веществами;
4. неорганические наночастицы – магнитные наночастицы, наночастицы золота, диоксида кремния, диоксида титана, фосфата кальция;
5. углеродные наночастицы – фуллерены, углеродные нанотрубки, наноалмазы, графен;
6. объекты супрамолекулярной химии – каликсарены, кукурбитуриты, циклодекстрины, наноконтейнеры из цепочек ДНК.
Приведенный список не является исчерпывающим, мы попытались рассмотреть наиболее известные наноструктуры, предлагаемые для адресной доставки лекарственных веществ, и оценить перспективы их применения.
Для анализа интереса ученых к использованию самоорганизующихся наноструктур поверхностно-активных веществ (ПАВ) для адресной доставки лекарственных веществ мы рассмотрели динамику публикаций по сочетанию двух ключевых слов: drug delivery и названий самоорганизующихся структур ПАВ – microemulsion (микроэмульсия), micelle (мицелла) и liquid crystal (жидкий кристалл). Следствием термодинамической стабильности таких наноструктур являются их достоинства с точки зрения технологии – простые методы получения, зависимость свойств только от состава системы и их независимость от условий смешивания компонентов, возможность длительных сроков хранения [6]. Перечисленные выше достоинства делают самоорганизующиеся наноструктуры ПАВ перспективными системами для адресной доставки лекарственных веществ. Результаты анализа динамики публикаций по данной теме за период с 1997 по 2016 год приведены на рис.1.
Ежегодное число публикаций для всех рассмотренных наноструктур ПАВ возрастает (см. рис.1). Наибольшее число публикаций связано с применением для адресной доставки таких самоорганизующихся наноструктур ПАВ, как мицеллы. В последние несколько лет ежегодное число публикаций по этой теме превышает 150 единиц в базе. Второй по числу публикаций темой является применение микроэмульсий, в последние несколько лет ежегодное число публикаций составляет десятки включений в базе. Интерес к использованию для адресной доставки таких систем, как жидкие кристаллы, является незначительным, ежегодное число публикаций составляет около десятка единиц в базе данных.
Термодинамически нестабильные наноструктуры с участием поверхностно-активных веществ также предлагаются в качестве носителей для адресной доставки лекарственных веществ. Среди таких систем можно выделить две группы – производные эмульсий и производные жидкокристаллической фазы. К первой группе относятся наноэмульсии (эмульсии с размером капель менее 200 нм [7]), множественные эмульсии (малые капли одной дисперсной фазы, например водной, диспергированы в более крупных каплях другой дисперсной фазы, например масляной, а эти крупные капли, в свою очередь, диспергированы в сплошной фазе, например водной) и твердые липидные наночастицы.
Твердые липидные наночастицы получают путем эмульгирования расплава липидов при повышенной температуре, а при охлаждении эмульсии капли липидов кристаллизуются, образуя твердые липидные наночастицы. К производным жидкокристаллической фазы относятся хорошо известные липосомы, которые можно считать наноразмерными частицами ламеллярной жидкокристаллической фазы, и менее известные гексосомы и кубосомы – наноразмерные частицы гексагональной и кубической фазы, соответственно. К этой же группе относятся ниосомы – аналоги липосом, образованные бислоями неионогенных поверхностно-активных веществ, которые являются эфирами полиэтиленгликоля и полидиметилсилоксанов.
На рис.2 представлены результаты анализа динамики публикаций по сочетанию двух ключевых слов: drug delivery и названий наноструктур: nanoemulsion (наноэмульсия), multiple emulsion (множественная эмульсия), solid lipid nanoparticles (твердые липидные наночастицы), liposomes (липосомы), niosomes (ниосомы), hexosomes (гексосомы) и cubosomes (кубосомы).
Как видно из представленных данных (рис.2), наибольшее число публикаций связано с применением липосом для адресной доставки лекарственных веществ. В последние несколько лет ежегодное число публикаций по этой теме превышает 200, это больше, чем для лидеров из первой рассмотренной группы – мицелл. Липосомы исследуются с 60-х годов 20 века, первые предложения по их использованию в качестве носителей для адресной доставки лекарственных веществ появились в конце 60-х годов. По применению липосом для адресной доставки накоплено много научных данных, общее количество публикаций за рассмотренный период превышает 2 300. В настоящее время существует ряд лекарственных препаратов в липосомальной форме, разрешенных для клинического применения, например Амбизом (амфотерицин В липосомальный), Доксил (доксорубицин липосомальный), Даунозом (даунорубицин липосомальный) и др. Как правило, в форме липосом производятся противораковые препараты, поскольку именно средства для химиотерапии обладают наиболее тяжелыми побочными действиями, и было необходимо снизить их проявление и повысить эффективность применяемых лекарственных веществ [8].
Следующими по числу публикаций темами в рассматриваемой группе наноструктур являются применения твердых липидных наночастиц и наноэмульсий. В последние несколько лет ежегодное число публикаций по этим темам составляет десятки, что сравнимо с применением микроэмульсий. Ежегодное количество публикаций по использованию для адресной доставки таких систем, как ниосомы, множественные эмульсии, гексосомы и кубосомы, существенно ниже, чем для твердых липидных наночастиц и наноэмульсий.
Еще одна группа наноструктурированных носителей лекарственных веществ – это структуры на основе биосовместимых полимеров. Биологически совместимыми являются те полимеры, применение которых не оказывает вредного воздействия на людей или животных вследствие их полного выведения, постепенного растворения или деструкции в организме. Среди используемых полимеров представлены как вещества биологического происхождения, например белки и полисахариды, так и синтетические биосовместимые полимеры, например поли-D,L-молочная кислота, сополимер молочной и гликолевой кислот, поли-(бензил-L-аспартат), полилизин и другие полиаминокислоты, полиэтиленгликоль и ряд других [9].
Для анализа интереса ученых к использованию полимерных наноструктур для адресной доставки лекарственных веществ мы рассмотрели динамику публикаций по сочетанию двух ключевых слов: drug delivery и названий наноструктур на основе полимеров: polymer nanoparticles (наночастицы полимеров), polymeric micelles (полимерные мицеллы), polymeric nanocapsules (полимерные нанокапсулы), polymer conjugates (полимерные конъюгаты), protein conjugates (белковые конъюгаты) и dendrimers (дендримеры).
Полученные результаты представлены на рис.3.
Для всех рассмотренных полимерных наноструктур наблюдается рост числа публикаций, но скорость роста и ежегодное число публикаций различаются (см. рис.3). Наибольшее число публикаций связано с применением для адресной доставки наночастиц полимеров. В последние несколько лет ежегодное число публикаций по этой теме превышает 200, что сравнимо с числом для мицелл, но несколько ниже, чем для липосом.
Следующими по числу публикаций темами в рассматриваемой группе наноструктур является применение полимерных мицелл, полимерных конъюгатов, белковых конъюгатов и дендримеров, в последние несколько лет ежегодное число публикаций составляет от 50 до 100. Число публикаций с ключевым словом "полимерные нанокапсулы" является незначительным, не более 10 в год. В целом по применению полимерных наноструктур для адресной доставки лекарственных веществ накоплено много научных данных, например количество публикаций за 1997–2016 годы по сочетанию слов drug delivery и polymer nanoparticles превышает 1 400. В настоящее время некоторые лекарственные препараты на основе полимерных носителей с различной структурой разрешены для клинического применения, например Вивитрол (лекарственное вещество иммобилизовано на носителе из сополимера молочной и гликолевой кислоты за счет нековалентных взаимодействий), Пегасис (конъюгат, образованный за счет химической связи полиэтиленгликоля и α-интерферона) и др.
Следующий подход к разработке носителей для адресной доставки лекарственных веществ заключается в применении неорганических наночастиц. Такие частицы должны быть химически инертными и нетоксичными, они должны выводиться из организма, не накапливаться в печени, почках, селезенке и других органах. Если вещество в форме макрочастиц удовлетворяет этим условиям, то для наночастиц могут проявляться различные токсические эффекты, которые зависят от дозы, пути введения и размера частиц. На клеточном уровне наиболее часто наночастицы металлов и оксидов вызывают окислительный стресс (повреждение клетки в результате процессов окисления биомолекул), на уровне тканей и всего организма наблюдаются воспалительные реакции [10]. Вторая проблема использования неорганических наночастиц для адресной доставки лекарственных веществ заключается в предотвращении агрегации частиц. Для этого неорганические наночастицы покрывают слоем стабилизатора – поверхностно-активного вещества или гидрофильного полимера.
Мы рассмотрели динамику научных публикаций по сочетанию двух ключевых слов: drug delivery и названий групп неорганических наночастиц: magnetic nanoparticles (магнитные наночастицы), gold nanoparticles (наночастицы золота), silica nanoparticles (наночастицы диоксида кремния), calcium phosphate nanoparticles (наночастицы фосфата кальция), titanium dioxide nanoparticles (наночастицы диоксида титана). Результаты анализа динамики публикаций приведены на рис.4.
Из приведенных на рис.4 данных видно, что ежегодное число публикаций для большинства рассмотренных наночастиц возрастает, при этом количество публикаций существенно различается. Наибольшее число публикаций связано с применением для адресной доставки магнитных наночастиц. В последние несколько лет ежегодное число публикаций по этой теме превышает 130, что ниже, чем для лидеров по числу публикаций из других рассмотренных групп – мицелл ПАВ, липосом и наночастиц полимеров.
Следующими по числу публикаций темами в рассматриваемой группе наноструктур является применение наночастиц золота и наночастиц диоксида кремния, в последние несколько лет ежегодное число публикаций составляет от 50 до 100. Число публикаций по применению для адресной доставки лекарственных веществ наночастиц фосфата кальция является незначительным, не более 20 в год, по применению наночастиц диоксида титана есть только единичные публикации.
Отметим, что значимое количество публикаций (более 15 в год) по применению неорганических наночастиц для адресной доставки лекарственных веществ появляется только после 2005 года для магнитных наночастиц и после 2009 года – для наночастиц золота и диоксида кремния. В клиническую практику лекарственные препараты, где в качестве носителя для адресной доставки используются неорганические наночастицы, не вошли. В настоящее время суперпарамагнитные наночастицы оксида железа используются в качестве контрастных веществ для магнитно-резонансной томографии, например препараты Резовист и Эндорем.
В отдельную группу мы выделили публикации, где для адресной доставки лекарственных веществ предлагаются углеродные наночастицы – фуллерены, углеродные нанотрубки, наноалмазы и графен. Требования к углеродным наночастицам, как носителям для адресной доставки лекарственных веществ, аналогичны требованиям к неорганическим наночастицам. Мы рассмотрели динамику публикаций по сочетанию двух ключевых слов: drug delivery и названий углеродных наноструктур: carbon nanotubes (углеродные нанотрубки), graphene (графен), fullerenes (фуллерены), nanodiamonds (наноалмазы). Полученные результаты представлены на рис.5.
Ежегодное число публикаций для рассмотренных углеродных наночастиц возрастает, но количество публикаций и скорость роста различаются (рис.5). Интерес к использованию таких наноструктур для адресной доставки лекарственных веществ возник недавно. Значимое количество публикаций (более 15 в год) для углеродных нанотрубок появляется только после 2008 года, а для графена – после 2013 года. Такая динамика связана с высоким интересом ученых различных специальностей к новым структурам углерода.
Несмотря на то, что и однослойные, и многослойные углеродные нанотрубки являются токсичными [10], количество публикаций по использованию углеродных нанотрубок для адресной доставки лекарственных веществ в последние годы составляет более 40 единиц в год и продолжает расти. Интересом к недавно открытому графену объясняется резкий рост количества публикаций по сочетанию слов drug delivery и graphene (графен), среднее время удвоения числа публикаций составляет 2,1 года. Число публикаций по применению для адресной доставки лекарственных веществ наноалмазов и фуллеренов является незначительным, не более 10 в год. В практическую медицину ни одна из рассмотренных наноструктур углерода не вошла.
В последнюю из рассматриваемых групп мы включили объекты супрамолекулярной химии. Примерами объектов супрамолекулярной химии, предложенных в качестве носителей лекарственных веществ, являются крупные органические молекулы, имеющие внутреннюю полость и способные к образованию комплексов типа "гость-хозяин", такие как каликсарены, кукурбитурилы, циклодекстрины. Эти молекулы выступают в роли "наноконтейнеров", которые при определенных условиях могут выделять молекулу лекарственного вещества из внутренней полости в окружающую среду. В эту же группу мы включили "наноконтейнеры", образованные из коротких цепочек ДНК, которые получают методом "ДНК-оригами" [11]. На рис.6 показана динамика публикаций по сочетанию двух ключевых слов: drug delivery и слов: cyclodextrins (циклодекстрины), calixarenes (каликсарены), cucurbiturils (кукурбитурилы), DNA-nanocontainers (ДНК-наноконтейнеры), DNA origami (ДНК-оригами).
Как видно из представленных данных (рис.6), только по применению циклодекстринов для адресной доставки лекарственных веществ имеется существенное количество публикаций, всего более 680 единиц. Ежегодное количество публикаций по этой теме растет, в последние несколько лет публикуется более 70 работ каждый год. Циклодекстрины являются циклическими олигомерами глюкозы, их получают из крахмала и используют в пищевой и косметической промышленности. Для всех остальных рассмотренных сочетаний ключевых слов имеются единичные публикации, в основном после 2011 года. Таким образом, за исключением циклодекстринов, применение объектов супрамолекулярной химии для адресной доставки лекарственных веществ является недостаточно изученной областью. Возможно, это объясняется сложностью синтеза таких органических молекул.
Чтобы выявить наиболее перспективные и быстро развивающиеся подходы по применению наночастиц и наноструктур для направленного транспорта лекарственных веществ, было проведено сравнение динамики научных публикаций по двум показателям – среднему времени удвоения числа публикаций и общему количеству публикаций за рассматриваемый период (см. табл.1). Общее число публикаций (N) дает возможность оценить объем накопленной научной информации по рассматриваемой проблеме, а среднее время удвоения (t2, лет) характеризует интерес ученых к данному направлению исследований.
Например, среднее время удвоения числа публикаций для ключевых слов drug delivery составляет 6,3 года, а для направления drug nanocarriers (наноструктурированные носители лекарственных веществ) – 1,9 лет. Средняя величина t2 для двух указанных направлений составляет 4,1 года. Среднее количество публикаций N для всех рассмотренных в табл.1 направлений исследований составляет 410. Основываясь на этих величинах, направления исследований можно разделить на четыре группы:
1. медленный рост, большое число публикаций (t2 > 4,1; N > 400);
2. быстрый рост, большое число публикаций (t2 ≤ 4,1; N > 400);
3. быстрый рост, малое число публикаций (t2 ≤ 4,1; N < 400);
4. медленный рост, малое число публикаций (t2 > 4,1; N < 400).
В первую группу, характеризующуюся относительно медленным ростом и большим числом публикаций, вошли наноструктуры, которые предложены для адресной доставки лекарственных веществ более 30 лет назад, такие как липосомы, мицеллы, микроэмульсии и конъюгаты лекарственных веществ с полимерами, в том числе с белками.
ВЫВОДЫ
Согласно данным, приведенным в табл.1, наиболее востребованы на сегодняшний день (т.е. характеризующиеся быстрым ростом количества публикаций и большим общим числом публикаций) такие направления исследований, как применение для адресной доставки лекарственных веществ магнитных наночастиц, наночастиц диоксида кремния, наночастиц полимеров, твердых липидных наночастиц, дендримеров, полимерных мицелл и мицелл поверхностно-активных веществ. Можно прогнозировать, что в ближайшие 10–20 лет эти направления будут и дальше развиваться, но, вероятно, с более низкой скоростью роста числа публикаций, которая характерна для направлений из первой группы.
Для ряда направлений из третьей группы (быстрый рост, малое число публикаций) в ближайшие 10–20 лет можно ожидать значительный рост общего числа публикаций, то есть переход во вторую группу. Это будет обусловлено получением новых важных результатов, появления "прорывных" методов и технологий. Другие направления из этой группы, возможно, перестанут привлекать внимание, и ежегодное число публикаций по ним будет расти медленно или сокращаться.
Направления, выделенные в четвертую группу, являются поисковыми, они связаны с применением для адресной доставки недостаточно изученных наноструктур. В ближайшие 10–20 лет часть из них, возможно, перестанет привлекать внимание ученых, и работы по ним прекратятся. Другая часть направлений из четвертой группы будет развиваться, но относительно медленно, без "взрывного" роста, характерного для третьей группы. Некоторые поисковые исследования, входящие сейчас в четвертую группу, приведут к получению интересных и важных результатов, привлекающих внимание ученых. Это приведет к быстрому росту числа публикаций по этим направлениям и их переходу в третью группу.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Лампрехт А. (ред.) Нанолекарства. Концепции доставки лекарств в нанонауке. М.: Научный мир. 2010. 232 c.
2. Тараховский Ю.С. Интеллектуальные липидные наноконтейнеры в адресной доставке лекарственных веществ. М.: Издательство ЛКИ. 2011. 280 c.
3. Grazъ V., Moros M., Sбnchez-Espinel C. Nanocarriers as Nanomedicines: Design Concepts and Recent Advances // Frontiers of Nanoscience. 2012. V. 4. P. 337–440.
4. Терехов А. Динамика и структура патентования углеродных наноструктур // Наноиндустрия. 2018. № 1(80). С. 74–83.
5. Мурашова Н.М, Полякова А.С., Юртов Е.В. Анализ динамики научных публикаций в областях, связанных с нанотехнологией и экстракцией // Наноиндустрия. 2017. № 3(73). С. 46–54.
6. Мурашова Н.М., Юртов Е.В. Лецитиновые органогели как перспективные функциональные наноматериалы // Российские нанотехнологии. 2015. Т. 10. № 7–8. С. 5–14.
7. Королева М.Ю., Юртов Е.В. Наноэмульсии: свойства, методы получения и перспективные области применения // Успехи химии. 2012. Т. 81. № 1. С. 21–43.
8. Швец В.И., Каплун А.П., Краснопольский Ю.М., Степанов А.Е., Чехонин В.П. От липосом семидесятых к нанобиотехнологии XXI века // Российские нанотехнологии. 2008. Т. 3. № 11–12. С. 52–66.
9. Кедик С.А., Жаворонок Е.С., Седишев И.П. и др. Полимеры для систем доставки лекарственных веществ пролонгированного действия. Перспективные синтетические и природные полимеры // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2013. № 3(4). С. 22–35.
10. Manke A., Wang L., Rojanasakul Y. Mechanisms of Nanoparticle-Induced Oxidative Stress and Toxicity // BioMed Research International. 2013. Article ID 942916. 15 pages.
11. Wang P., Meyer T.A., Pan V., Dutta P.K., and Ke Y. The Beauty and Utility of DNA Origami // Chem. 2017. V. 2. № 3. P. 359–382.
Одним из инструментов, позволяющим разобраться в большом объеме информации по рассматриваемой тематике и выявить наиболее перспективные направления исследований, является анализ динамики научных публикаций за достаточно длительный (не менее 15 лет) промежуток времени. Анализ динамики научных публикаций может служить дополнением к другим вариантам оценки тенденций развития научных направлений – обзорным статьям в отечественных и зарубежных научных журналах, анализу результатов научных конференций, а также анализу патентной информации [4]. Достоинствами этого метода являются его быстрота и возможность охвата широкого круга научных направлений.
Анализ динамики научных публикаций ранее был применен для выявления тенденций развития научных направлений в областях, связанных с нанотехнологиями и жидкостной экстракцией [5].
Целью работы является выявление наиболее перспективных и быстро развивающихся подходов по применению наночастиц и наноструктур для доставки лекарственных веществ с помощью анализа динамики научных публикаций.
Чтобы оценить динамику публикаций, мы использовали возможности базы данных ScienceDirect в сети Интернет. Анализировалось число публикаций в базе данных ScienceDirect за период с 1997 по 2016 год, где целевые понятия входили в название, ключевые слова и аннотацию. Более подробно методические приемы, которые использовались при анализе динамики публикаций, описаны в статье [5].
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Среди наноматериалов и наноструктур, которые рассматриваются в качестве носителей для адресной доставки лекарственных веществ, можно выделить следующие группы:
1. самоорганизующиеся (т.е. термодинамически стабильные) наноструктуры поверхностно-активных веществ – микроэмульсии, мицеллы, органогели из цилиндрических мицелл (такие как лецитиновые органогели [6]), лиотропные жидкие кристаллы;
2. термодинамически нестабильные структуры с участием поверхностно-активных веществ – наноэмульсии, множественные эмульсии, твердые липидные наночастицы, липосомы, ниосомы, гексосомы, кубосомы;
3. полимерные наночастицы и наноструктуры – полимерные мицеллы, наночастицы полимеров, полимерные нанокапсулы, конъюгаты "полимер – лекарственное вещество", дендримеры, конъюгаты белков с лекарственными веществами;
4. неорганические наночастицы – магнитные наночастицы, наночастицы золота, диоксида кремния, диоксида титана, фосфата кальция;
5. углеродные наночастицы – фуллерены, углеродные нанотрубки, наноалмазы, графен;
6. объекты супрамолекулярной химии – каликсарены, кукурбитуриты, циклодекстрины, наноконтейнеры из цепочек ДНК.
Приведенный список не является исчерпывающим, мы попытались рассмотреть наиболее известные наноструктуры, предлагаемые для адресной доставки лекарственных веществ, и оценить перспективы их применения.
Для анализа интереса ученых к использованию самоорганизующихся наноструктур поверхностно-активных веществ (ПАВ) для адресной доставки лекарственных веществ мы рассмотрели динамику публикаций по сочетанию двух ключевых слов: drug delivery и названий самоорганизующихся структур ПАВ – microemulsion (микроэмульсия), micelle (мицелла) и liquid crystal (жидкий кристалл). Следствием термодинамической стабильности таких наноструктур являются их достоинства с точки зрения технологии – простые методы получения, зависимость свойств только от состава системы и их независимость от условий смешивания компонентов, возможность длительных сроков хранения [6]. Перечисленные выше достоинства делают самоорганизующиеся наноструктуры ПАВ перспективными системами для адресной доставки лекарственных веществ. Результаты анализа динамики публикаций по данной теме за период с 1997 по 2016 год приведены на рис.1.
Ежегодное число публикаций для всех рассмотренных наноструктур ПАВ возрастает (см. рис.1). Наибольшее число публикаций связано с применением для адресной доставки таких самоорганизующихся наноструктур ПАВ, как мицеллы. В последние несколько лет ежегодное число публикаций по этой теме превышает 150 единиц в базе. Второй по числу публикаций темой является применение микроэмульсий, в последние несколько лет ежегодное число публикаций составляет десятки включений в базе. Интерес к использованию для адресной доставки таких систем, как жидкие кристаллы, является незначительным, ежегодное число публикаций составляет около десятка единиц в базе данных.
Термодинамически нестабильные наноструктуры с участием поверхностно-активных веществ также предлагаются в качестве носителей для адресной доставки лекарственных веществ. Среди таких систем можно выделить две группы – производные эмульсий и производные жидкокристаллической фазы. К первой группе относятся наноэмульсии (эмульсии с размером капель менее 200 нм [7]), множественные эмульсии (малые капли одной дисперсной фазы, например водной, диспергированы в более крупных каплях другой дисперсной фазы, например масляной, а эти крупные капли, в свою очередь, диспергированы в сплошной фазе, например водной) и твердые липидные наночастицы.
Твердые липидные наночастицы получают путем эмульгирования расплава липидов при повышенной температуре, а при охлаждении эмульсии капли липидов кристаллизуются, образуя твердые липидные наночастицы. К производным жидкокристаллической фазы относятся хорошо известные липосомы, которые можно считать наноразмерными частицами ламеллярной жидкокристаллической фазы, и менее известные гексосомы и кубосомы – наноразмерные частицы гексагональной и кубической фазы, соответственно. К этой же группе относятся ниосомы – аналоги липосом, образованные бислоями неионогенных поверхностно-активных веществ, которые являются эфирами полиэтиленгликоля и полидиметилсилоксанов.
На рис.2 представлены результаты анализа динамики публикаций по сочетанию двух ключевых слов: drug delivery и названий наноструктур: nanoemulsion (наноэмульсия), multiple emulsion (множественная эмульсия), solid lipid nanoparticles (твердые липидные наночастицы), liposomes (липосомы), niosomes (ниосомы), hexosomes (гексосомы) и cubosomes (кубосомы).
Как видно из представленных данных (рис.2), наибольшее число публикаций связано с применением липосом для адресной доставки лекарственных веществ. В последние несколько лет ежегодное число публикаций по этой теме превышает 200, это больше, чем для лидеров из первой рассмотренной группы – мицелл. Липосомы исследуются с 60-х годов 20 века, первые предложения по их использованию в качестве носителей для адресной доставки лекарственных веществ появились в конце 60-х годов. По применению липосом для адресной доставки накоплено много научных данных, общее количество публикаций за рассмотренный период превышает 2 300. В настоящее время существует ряд лекарственных препаратов в липосомальной форме, разрешенных для клинического применения, например Амбизом (амфотерицин В липосомальный), Доксил (доксорубицин липосомальный), Даунозом (даунорубицин липосомальный) и др. Как правило, в форме липосом производятся противораковые препараты, поскольку именно средства для химиотерапии обладают наиболее тяжелыми побочными действиями, и было необходимо снизить их проявление и повысить эффективность применяемых лекарственных веществ [8].
Следующими по числу публикаций темами в рассматриваемой группе наноструктур являются применения твердых липидных наночастиц и наноэмульсий. В последние несколько лет ежегодное число публикаций по этим темам составляет десятки, что сравнимо с применением микроэмульсий. Ежегодное количество публикаций по использованию для адресной доставки таких систем, как ниосомы, множественные эмульсии, гексосомы и кубосомы, существенно ниже, чем для твердых липидных наночастиц и наноэмульсий.
Еще одна группа наноструктурированных носителей лекарственных веществ – это структуры на основе биосовместимых полимеров. Биологически совместимыми являются те полимеры, применение которых не оказывает вредного воздействия на людей или животных вследствие их полного выведения, постепенного растворения или деструкции в организме. Среди используемых полимеров представлены как вещества биологического происхождения, например белки и полисахариды, так и синтетические биосовместимые полимеры, например поли-D,L-молочная кислота, сополимер молочной и гликолевой кислот, поли-(бензил-L-аспартат), полилизин и другие полиаминокислоты, полиэтиленгликоль и ряд других [9].
Для анализа интереса ученых к использованию полимерных наноструктур для адресной доставки лекарственных веществ мы рассмотрели динамику публикаций по сочетанию двух ключевых слов: drug delivery и названий наноструктур на основе полимеров: polymer nanoparticles (наночастицы полимеров), polymeric micelles (полимерные мицеллы), polymeric nanocapsules (полимерные нанокапсулы), polymer conjugates (полимерные конъюгаты), protein conjugates (белковые конъюгаты) и dendrimers (дендримеры).
Полученные результаты представлены на рис.3.
Для всех рассмотренных полимерных наноструктур наблюдается рост числа публикаций, но скорость роста и ежегодное число публикаций различаются (см. рис.3). Наибольшее число публикаций связано с применением для адресной доставки наночастиц полимеров. В последние несколько лет ежегодное число публикаций по этой теме превышает 200, что сравнимо с числом для мицелл, но несколько ниже, чем для липосом.
Следующими по числу публикаций темами в рассматриваемой группе наноструктур является применение полимерных мицелл, полимерных конъюгатов, белковых конъюгатов и дендримеров, в последние несколько лет ежегодное число публикаций составляет от 50 до 100. Число публикаций с ключевым словом "полимерные нанокапсулы" является незначительным, не более 10 в год. В целом по применению полимерных наноструктур для адресной доставки лекарственных веществ накоплено много научных данных, например количество публикаций за 1997–2016 годы по сочетанию слов drug delivery и polymer nanoparticles превышает 1 400. В настоящее время некоторые лекарственные препараты на основе полимерных носителей с различной структурой разрешены для клинического применения, например Вивитрол (лекарственное вещество иммобилизовано на носителе из сополимера молочной и гликолевой кислоты за счет нековалентных взаимодействий), Пегасис (конъюгат, образованный за счет химической связи полиэтиленгликоля и α-интерферона) и др.
Следующий подход к разработке носителей для адресной доставки лекарственных веществ заключается в применении неорганических наночастиц. Такие частицы должны быть химически инертными и нетоксичными, они должны выводиться из организма, не накапливаться в печени, почках, селезенке и других органах. Если вещество в форме макрочастиц удовлетворяет этим условиям, то для наночастиц могут проявляться различные токсические эффекты, которые зависят от дозы, пути введения и размера частиц. На клеточном уровне наиболее часто наночастицы металлов и оксидов вызывают окислительный стресс (повреждение клетки в результате процессов окисления биомолекул), на уровне тканей и всего организма наблюдаются воспалительные реакции [10]. Вторая проблема использования неорганических наночастиц для адресной доставки лекарственных веществ заключается в предотвращении агрегации частиц. Для этого неорганические наночастицы покрывают слоем стабилизатора – поверхностно-активного вещества или гидрофильного полимера.
Мы рассмотрели динамику научных публикаций по сочетанию двух ключевых слов: drug delivery и названий групп неорганических наночастиц: magnetic nanoparticles (магнитные наночастицы), gold nanoparticles (наночастицы золота), silica nanoparticles (наночастицы диоксида кремния), calcium phosphate nanoparticles (наночастицы фосфата кальция), titanium dioxide nanoparticles (наночастицы диоксида титана). Результаты анализа динамики публикаций приведены на рис.4.
Из приведенных на рис.4 данных видно, что ежегодное число публикаций для большинства рассмотренных наночастиц возрастает, при этом количество публикаций существенно различается. Наибольшее число публикаций связано с применением для адресной доставки магнитных наночастиц. В последние несколько лет ежегодное число публикаций по этой теме превышает 130, что ниже, чем для лидеров по числу публикаций из других рассмотренных групп – мицелл ПАВ, липосом и наночастиц полимеров.
Следующими по числу публикаций темами в рассматриваемой группе наноструктур является применение наночастиц золота и наночастиц диоксида кремния, в последние несколько лет ежегодное число публикаций составляет от 50 до 100. Число публикаций по применению для адресной доставки лекарственных веществ наночастиц фосфата кальция является незначительным, не более 20 в год, по применению наночастиц диоксида титана есть только единичные публикации.
Отметим, что значимое количество публикаций (более 15 в год) по применению неорганических наночастиц для адресной доставки лекарственных веществ появляется только после 2005 года для магнитных наночастиц и после 2009 года – для наночастиц золота и диоксида кремния. В клиническую практику лекарственные препараты, где в качестве носителя для адресной доставки используются неорганические наночастицы, не вошли. В настоящее время суперпарамагнитные наночастицы оксида железа используются в качестве контрастных веществ для магнитно-резонансной томографии, например препараты Резовист и Эндорем.
В отдельную группу мы выделили публикации, где для адресной доставки лекарственных веществ предлагаются углеродные наночастицы – фуллерены, углеродные нанотрубки, наноалмазы и графен. Требования к углеродным наночастицам, как носителям для адресной доставки лекарственных веществ, аналогичны требованиям к неорганическим наночастицам. Мы рассмотрели динамику публикаций по сочетанию двух ключевых слов: drug delivery и названий углеродных наноструктур: carbon nanotubes (углеродные нанотрубки), graphene (графен), fullerenes (фуллерены), nanodiamonds (наноалмазы). Полученные результаты представлены на рис.5.
Ежегодное число публикаций для рассмотренных углеродных наночастиц возрастает, но количество публикаций и скорость роста различаются (рис.5). Интерес к использованию таких наноструктур для адресной доставки лекарственных веществ возник недавно. Значимое количество публикаций (более 15 в год) для углеродных нанотрубок появляется только после 2008 года, а для графена – после 2013 года. Такая динамика связана с высоким интересом ученых различных специальностей к новым структурам углерода.
Несмотря на то, что и однослойные, и многослойные углеродные нанотрубки являются токсичными [10], количество публикаций по использованию углеродных нанотрубок для адресной доставки лекарственных веществ в последние годы составляет более 40 единиц в год и продолжает расти. Интересом к недавно открытому графену объясняется резкий рост количества публикаций по сочетанию слов drug delivery и graphene (графен), среднее время удвоения числа публикаций составляет 2,1 года. Число публикаций по применению для адресной доставки лекарственных веществ наноалмазов и фуллеренов является незначительным, не более 10 в год. В практическую медицину ни одна из рассмотренных наноструктур углерода не вошла.
В последнюю из рассматриваемых групп мы включили объекты супрамолекулярной химии. Примерами объектов супрамолекулярной химии, предложенных в качестве носителей лекарственных веществ, являются крупные органические молекулы, имеющие внутреннюю полость и способные к образованию комплексов типа "гость-хозяин", такие как каликсарены, кукурбитурилы, циклодекстрины. Эти молекулы выступают в роли "наноконтейнеров", которые при определенных условиях могут выделять молекулу лекарственного вещества из внутренней полости в окружающую среду. В эту же группу мы включили "наноконтейнеры", образованные из коротких цепочек ДНК, которые получают методом "ДНК-оригами" [11]. На рис.6 показана динамика публикаций по сочетанию двух ключевых слов: drug delivery и слов: cyclodextrins (циклодекстрины), calixarenes (каликсарены), cucurbiturils (кукурбитурилы), DNA-nanocontainers (ДНК-наноконтейнеры), DNA origami (ДНК-оригами).
Как видно из представленных данных (рис.6), только по применению циклодекстринов для адресной доставки лекарственных веществ имеется существенное количество публикаций, всего более 680 единиц. Ежегодное количество публикаций по этой теме растет, в последние несколько лет публикуется более 70 работ каждый год. Циклодекстрины являются циклическими олигомерами глюкозы, их получают из крахмала и используют в пищевой и косметической промышленности. Для всех остальных рассмотренных сочетаний ключевых слов имеются единичные публикации, в основном после 2011 года. Таким образом, за исключением циклодекстринов, применение объектов супрамолекулярной химии для адресной доставки лекарственных веществ является недостаточно изученной областью. Возможно, это объясняется сложностью синтеза таких органических молекул.
Чтобы выявить наиболее перспективные и быстро развивающиеся подходы по применению наночастиц и наноструктур для направленного транспорта лекарственных веществ, было проведено сравнение динамики научных публикаций по двум показателям – среднему времени удвоения числа публикаций и общему количеству публикаций за рассматриваемый период (см. табл.1). Общее число публикаций (N) дает возможность оценить объем накопленной научной информации по рассматриваемой проблеме, а среднее время удвоения (t2, лет) характеризует интерес ученых к данному направлению исследований.
Например, среднее время удвоения числа публикаций для ключевых слов drug delivery составляет 6,3 года, а для направления drug nanocarriers (наноструктурированные носители лекарственных веществ) – 1,9 лет. Средняя величина t2 для двух указанных направлений составляет 4,1 года. Среднее количество публикаций N для всех рассмотренных в табл.1 направлений исследований составляет 410. Основываясь на этих величинах, направления исследований можно разделить на четыре группы:
1. медленный рост, большое число публикаций (t2 > 4,1; N > 400);
2. быстрый рост, большое число публикаций (t2 ≤ 4,1; N > 400);
3. быстрый рост, малое число публикаций (t2 ≤ 4,1; N < 400);
4. медленный рост, малое число публикаций (t2 > 4,1; N < 400).
В первую группу, характеризующуюся относительно медленным ростом и большим числом публикаций, вошли наноструктуры, которые предложены для адресной доставки лекарственных веществ более 30 лет назад, такие как липосомы, мицеллы, микроэмульсии и конъюгаты лекарственных веществ с полимерами, в том числе с белками.
ВЫВОДЫ
Согласно данным, приведенным в табл.1, наиболее востребованы на сегодняшний день (т.е. характеризующиеся быстрым ростом количества публикаций и большим общим числом публикаций) такие направления исследований, как применение для адресной доставки лекарственных веществ магнитных наночастиц, наночастиц диоксида кремния, наночастиц полимеров, твердых липидных наночастиц, дендримеров, полимерных мицелл и мицелл поверхностно-активных веществ. Можно прогнозировать, что в ближайшие 10–20 лет эти направления будут и дальше развиваться, но, вероятно, с более низкой скоростью роста числа публикаций, которая характерна для направлений из первой группы.
Для ряда направлений из третьей группы (быстрый рост, малое число публикаций) в ближайшие 10–20 лет можно ожидать значительный рост общего числа публикаций, то есть переход во вторую группу. Это будет обусловлено получением новых важных результатов, появления "прорывных" методов и технологий. Другие направления из этой группы, возможно, перестанут привлекать внимание, и ежегодное число публикаций по ним будет расти медленно или сокращаться.
Направления, выделенные в четвертую группу, являются поисковыми, они связаны с применением для адресной доставки недостаточно изученных наноструктур. В ближайшие 10–20 лет часть из них, возможно, перестанет привлекать внимание ученых, и работы по ним прекратятся. Другая часть направлений из четвертой группы будет развиваться, но относительно медленно, без "взрывного" роста, характерного для третьей группы. Некоторые поисковые исследования, входящие сейчас в четвертую группу, приведут к получению интересных и важных результатов, привлекающих внимание ученых. Это приведет к быстрому росту числа публикаций по этим направлениям и их переходу в третью группу.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Лампрехт А. (ред.) Нанолекарства. Концепции доставки лекарств в нанонауке. М.: Научный мир. 2010. 232 c.
2. Тараховский Ю.С. Интеллектуальные липидные наноконтейнеры в адресной доставке лекарственных веществ. М.: Издательство ЛКИ. 2011. 280 c.
3. Grazъ V., Moros M., Sбnchez-Espinel C. Nanocarriers as Nanomedicines: Design Concepts and Recent Advances // Frontiers of Nanoscience. 2012. V. 4. P. 337–440.
4. Терехов А. Динамика и структура патентования углеродных наноструктур // Наноиндустрия. 2018. № 1(80). С. 74–83.
5. Мурашова Н.М, Полякова А.С., Юртов Е.В. Анализ динамики научных публикаций в областях, связанных с нанотехнологией и экстракцией // Наноиндустрия. 2017. № 3(73). С. 46–54.
6. Мурашова Н.М., Юртов Е.В. Лецитиновые органогели как перспективные функциональные наноматериалы // Российские нанотехнологии. 2015. Т. 10. № 7–8. С. 5–14.
7. Королева М.Ю., Юртов Е.В. Наноэмульсии: свойства, методы получения и перспективные области применения // Успехи химии. 2012. Т. 81. № 1. С. 21–43.
8. Швец В.И., Каплун А.П., Краснопольский Ю.М., Степанов А.Е., Чехонин В.П. От липосом семидесятых к нанобиотехнологии XXI века // Российские нанотехнологии. 2008. Т. 3. № 11–12. С. 52–66.
9. Кедик С.А., Жаворонок Е.С., Седишев И.П. и др. Полимеры для систем доставки лекарственных веществ пролонгированного действия. Перспективные синтетические и природные полимеры // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2013. № 3(4). С. 22–35.
10. Manke A., Wang L., Rojanasakul Y. Mechanisms of Nanoparticle-Induced Oxidative Stress and Toxicity // BioMed Research International. 2013. Article ID 942916. 15 pages.
11. Wang P., Meyer T.A., Pan V., Dutta P.K., and Ke Y. The Beauty and Utility of DNA Origami // Chem. 2017. V. 2. № 3. P. 359–382.
Отзывы читателей
